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Dr. Carlos Antonio Negrato

> Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina de Botucatu- UNESP
> Diretor do Departamento de Diabetes de Gestação da SBD

 

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Dra. Marília Brito Gomes

> Professora Associada da UERJ
> Cientista do Estado / FAPERJ
> Pesquisadora do CNPq

 

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Dra. Lenita Zajdenverg

> Professora Adjunta da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro
> Doutora em Clínica Médica / Nutrologia pela UFRJ
> Fellow na Joslin Diabetes Center
> Coodenadora do Serviço de Diabetes e Gravidez da Maternidade Escola da UFRJ
> Coordenadora do Programa de Residência Médica em Endocrinologia e Metabologia da UFRJ

 

A redução da sensibilidade à insulina é observada em diferentes estágios da vida e é considerada fisiológica na puberdade, nos processos de envelhecimento e na gravidez. Uma complexa adaptação endócrino-metabólica ocorre durante a gestação, envolvendo alterações na sensibilidade à insulina, aumento da resposta e massa das células beta, discreta elevação da glicemia principalmente após as refeições, mudanças nos níveis circulantes de fosfolípides, ácidos graxos livres, triglicérides e colesterol. Estas alterações não são consideradas patológicas, uma vez que representam uma adaptação metabólica para o adequado fornecimento de energia para o feto e um preparo do organismo materno para o momento do parto e para o período da amamentação. 

O feto não é capaz de realizar gliconeogenese e o seu crescimento depende do aporte de nutrientes maternos por via placentária. Devido à resistência à insulina (RI) ocorre uma redução na utilização de glicose que por sua vez é redirecionada para os tecidos fetais. A própria hiperglicemia pós-prandial, leve, porém prolongada, também contribui para o redirecionamento de nutrientes da mãe para o feto. O crescimento fetal é determinado pela passagem via placentária de glicose, ácidos graxos e glicerol. Com o objetivo de manter este fluxo adequado ocorre uma adaptação no metabolismo intermediário materno que se caracteriza pelo desenvolvimento de dois estados descritos por Norbert Freinkel como: anabolismo facilitado e catabolismo acelerado. Clinicamente, estes processos repercutem no crescimento fetal e na glicemia.

A disponibilização excessiva de nutrientes maternos que ocorre na gestação complicada pelo diabetes ou pela obesidade vai resultar em hiperinsulinemia fetal e, consequentemente, estímulo ao ganho de peso do concepto. Durante a gestação a glicemia materna em jejum é 15-20 mg/dL menor e a glicemia pós alimentar é discretamente mais elevada que fora da gestação. Este processo acontece de forma mais marcante a partir no segundo trimestre da gestação. Com o crescimento placentário há estimulo da secreção de vários hormônios que, devido ao efeito anti-insulina e contraregulador, contribuem para a evolução da RI. Os principais deles são o lactogênio placentário, progesterona, estradiol, hormônio do crescimento e prolactina. 

A técnica do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico quantifica a glicose necessária para manter a euglicemia em torno de 90 mg/dL durante um período de duas horas com uma infusão de insulina de 40 mU/m2 e é considerada o padrão-ouro para avaliação in vivo da RI. Esta técnica é reprodutível e a maioria dos estudos avaliando as mudanças longitudinais na sensibilidade à insulina na gravidez foi feita através do uso do clamp. A sensibilidade à insulina apresenta-se normal ou aumentada durante o primeiro trimestre de gravidez. Na medida em que a gravidez avança, alguns estudos mostraram uma redução na sensibilidade à insulina de cerca de 47% em mulheres obesas e 56% de redução em mulheres com peso normal no terceiro trimestre. Outros estudos chegaram a mostrar uma redução entre 60% a 80% na redução da sensibilidade à insulina. O quadro de RI se estabelece de maneira mais pronunciada no tecido muscular que no adiposo. Esta condição de resistência à ação da insulina torna a gravidez uma condição potencialmente diabetogênica.

Em resposta ao quadro de RI, a secreção de insulina aumenta acentuadamente do primeiro para o terceiro trimestre, atingindo valores normais após o parto. No primeiro trimestre, há um aumento de cerca de 120% na primeira fase de secreção de insulina após a ingestão oral de glicose. A segunda fase de secreção de insulina não se apresenta alterada.

Mulheres que evoluem na gestação com quadro de disglicemia são aquelas que têm insuficiente capacidade pancreática para compensar o aumento da demanda de produção de insulina. A ausência de um aumento da primeira fase da secreção de insulina é a principal característica relacionada ao desenvolvimento do diabetes gestacional (DG). Na vigência do DG existe uma resposta alterada à insulina, diminuição da supressão hepática da produção de glicose e aumento da produção pós prandial de ácidos graxos livres.

Estudos mostram que mesmo apresentando tolerância normal à glicose no período pré-gravidez mulheres predispostas para desenvolver o DG já apresentavam disfunção metabólica subclínica (RI e/ou secreção pancreática inadequada) antes da concepção. Estima-se que 3 a 18% das mulheres grávidas desenvolvem DG; dependendo da população estudada e dos critérios diagnósticos utilizados. 

A maior redução da sensibilidade à insulina encontrada no DG está frequentemente associada a fatores genéticos, étnicos e à obesidade. A prevalência de DG é mais elevada nas mesmas populações que são mais suscetíveis ao diabetes tipo 2 e é cerca de 20 vezes mais frequentemente encontrada em mulheres obesas que nas magras. Mulheres obesas apresentam uma redução em cerca de 30% na atividade do receptor tirosino-quinase no tecido muscular na presença ou não de DG. 

Assim como no diabetes tipo 2, a RI que ocorre durante a gravidez, parece ser resultado de uma ação alterada da insulina em nível pós-receptor, que envolve o transporte de glicose e consequentemente o seu metabolismo intracelular. A fosforilação do IRS-1 no tecido muscular esquelético apresenta-se diminuída em cerca de 30 a 40% nas mulheres euglicêmicas e nas com DG, respectivamente, no terceiro trimestre de gravidez. 

Uma redução do GLUT-4 também é observada no final da gravidez, assim como uma elevação nos níveis de TNF-alfa, que é produzido tanto na placenta como no tecido adiposo materno. 

O aumento de várias citocinas pró-inflamatórias, que ocorre no DG parece estar diretamente ligado ao aumento da massa de tecido adiposo e da placenta. Os níveis de leptina começam a se elevar no início da gestação, alcança seu pico no segundo trimestre e retorna para níveis pré-gestacionais logo após o parto. A adiponectina é uma citocina produzida exclusivamente pelo tecido adiposo e há relatos de que mulheres que desenvolvem DG tem nível reduzido desta citocina. Níveis baixos de adiponectina estão associados com piora da sensibilidade á insulina. A produção alterada destas citocinas e adipocitocinas pode tanto contribuir como resultar de um quadro de RI. 

A prevenção, assim como o tratamento do DG, deve ser feita através de medidas que melhorem a sensibilidade à insulina e aumentem a capacidade de secreção pancreática. A atividade física é eficaz para promover o aumento do volume de massa magra melhorando a sensibilidade à insulina, aumenta a utilização da glicose mediada ou não pela insulina, aumenta a atividade de GLUT4 e tem efeitos diretos reduzindo estresse oxidativo e disfunção endotelial. O efeito da intervenção nutricional com dieta de baixo índice glicêmico na prevenção do DG ainda não está claro, mas reduz risco de macrossomia fetal e complicações maternas como a doença hipertensiva da gestação.

O uso de metformina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos ou com histórico prévio de DG parece ser benéfico, antes da gestação. Apesar de estudos mostrarem segurança, o uso de metformina na gestante ainda é motivo de controvérsia, pois a droga ultrapassa a barreira placentária e ainda são escassos estudos clínicos controlados. Até o momento, a medicação de escolha para gestantes com DG não controlado com terapia nutricional e atividade física é a insulina. 

Pode-se concluir que o DG está relacionado a graus mais severos de RI e a capacidade de secreção pancreática de insulina inadequada. As mulheres que desenvolvem DG tendem a apresentar uma menor sensibilidade à insulina antes e após a gravidez. A exacerbação da RI encontrada na gravidez complicada pelo DG é de caráter multifatorial e envolve alterações em vários passos na geração e propagação da sinalização de insulina em nível intracelular. Medidas que reduzem a RI são eficazes na prevenção e reduzem as complicações do DG. 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Catalano PM. Trying to Understand Gestational Diabetes. Diabet Med. 2013 Dec 16. doi: 10.1111/dme.12381. [Epub ahead of print]
  2. Di Cianni G, Miccoli R, Volpe L, Lencioni C, Del Prato S. Intermediate Metabolism in Normal Pregnancy and in Gestational Diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2003 Jul-Aug;19(4):259-270. Review.
  3. Catalano PM, Huston L, Amini SB, Kalhan SC. Longitudinal Change in Glucose Metabolism During Pregnancy in Obese Women with Normal Glucose Tolerance and Gestational Diabetes Mellitus. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 903–916.
  4. Buchanan TA, Metzger BE, Freinkel N, Bergman RN. Insulin Sensitivity and B-cell Responsiveness to Glucose During Late Pregnancy in Lean and Moderately Obese Women with Normal Glucose Tolerance or Mild Gestational Diabetes. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 1008–1014.
  5. Kühl C. Etiology and Pathogenesis of Gestational Diabetes. Diabetes Care 1998; 21(Suppl. 2): B19–B26.
  6. Galtier-Dereure F, Boegner C, Bringer J. Obesity and Pregnancy: Complications and Cost. Am J Clin Nutr 2000; 71(Suppl. 5): 1242S–1248S.
  7. FriedmanJE, IshizukaT, ShaoJ, HustonL, HigmanTJ, Catalano P. Impaired Tyrosine Glucose Transport and Insulin Receptor Tyrosine Phosphorylation in Skeletal Muscle from Obese Women with Gestational Diabetes. Diabetes 1999; 48(9): 1807–1814.
  8. Saad MJA, Maeda L, Brenelli SL, Carvalho CR, Palva RS, Velloso RA. Defects in Insulin Signal Transduction in Liver and Muscle of Pregnant Rats. Diabetologia 1997; 40: 179–186.
  9. Barbour LA, McCurdy CE, Hernandez TL, Kirwan JP, Catalano PM, Friedman JE. Cellular Mechanisms for Insulin Resistance in Normal Pregnancy and Gestational Diabetes. Diabetes Care 2007;30 Suppl 2:S112.
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Dr. Luciano Ricardo Giacaglia

> Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da USP
> Médico Assistente da Liga de Síndrome Metabólica do Hospital das Clínicas da FMUSP
> Médico Titular de Equipe de Endocrinologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz e do Hospital Sírio Libanês

 

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INTRODUÇÃO

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O conceito de SM possibilita ao clínico ampliar o espectro diagnóstico e adotar estratégias preventivas abrangentes, contemplando os diversos distúrbios que compõe a SM. Embora a apresentação clínico-laboratorial não seja homogênea, devido à multiplicidade de genes envolvidos, sabemos que fatores ambientais, como dieta, atividade física, estresse e sono, são decisivos no desencadeamento da SM. Desta forma a mudança de estilo de vida tem grande impacto clínico e se constitui em importante aliada na prevenção e no tratamento da SM.

A presença de RI é condição diagnóstica essencial da SM, uma vez que a simples presença de distúrbios metabólicos independentes, sem uma base fisiopatológica comum, não configuram SM, apesar de também determinarem maior risco de DCV. Além disso, estudos observaram que os marcadores inflamatórios e os parâmetros de disfunção endotelial, marcas registradas da doença aterosclerótica eram mais pronunciadas em indivíduos portadores de SM, quando comparados a indivíduos com os mesmos fatores de risco, mas sem RI.

O padrão-ouro na caracterização laboratorial de RI é o método do clampe euglicêmico hiperinsulinêmico. Na prática ambulatorial, no entanto, utilizamos o índice HOMA-IR ((glicemia jejum x insulinemia jejum) ÷ 405), por ser menos trabalhoso e com excelente correlação com o clampe. Considera-se como valor normal um HOMA-IR de até 2,8. Embora muitas referências correlacionem o HOMA-IR com o índice de massa corporal (IMC), não podemos imaginar que a hiperinsulinemia do obeso, com conseqüente elevação do HOMA-IR, seja um fenômeno normal e "fisiológico", pelo contrário, indicam que já está presente uma sobrecarga beta-pancreática. No entanto, o HOMA-IR perde sua relevância frente à falência beta-pancreática, além da elevação glicêmica não proporcional.

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O HOMA-IR pode ser oneroso se realizado em larga escala, com fins de rastreamento populacional. Ao mesmo tempo, várias organizações de saúde, estabeleceram parâmetros clínicos, capazes de identificar fenótipos sugestivos da presença de RI, como estratégia de rastreamento. A definição da International Diabetes Federation (IDF) inclui a presença de obesidade abdominal, com circunferência superior a 94 cm em homens e 80 cm em mulheres, e ao menos duas das seguintes alterações: distúrbio do metabolismo da glicose, que inclui hiperglicemia de jejum, intolerância à glicose ou DM2; hipertensão arterial sistêmica (HAS), com pressão arterial maior ou igual a 130/85 mmHg; hipertrigliceridemia superior a 150 mg/dL; e HDL-c inferior a 40 mg/dL para o homem e 50 mg/dL para a mulher. O objetivo desta classificação é alertar o clínico que a presença de aumento de circunferência abdominal pode indicar a presença de RI, e que outros distúrbios metabólicos podem estar presentes. Por outro lado, quando se comparam os critérios de circunferência abdominal do IDF com os do National Cholesterol Education Program-adult Treatment Panel III (NCETP-III), que definem limites de 102 cm e 88 cm, para homens e mulheres, respectivamente, observa-se que neste último a especificidade é maior, mas corre-se o risco de abstrair alguns portadores de SM, principalmente orientais. Por outro lado, pelo IDF muitos casos falso-positivos acabam sendo incluídos, gerando investigação adicional desnecessária. A escolha da melhor definição, portanto, dependerá do meio onde está sendo realizado o rastreamento e dos recursos disponíveis para diagnóstico, prevenção e tratamento. Devemos ressaltar que a circunferência abdominal deve ser medida com o indivíduo ereto, sem roupa e deve ser realizada na linha média entre a borda superior da crista ilíaca e a borda inferior da última costela que geralmente, excetuando-se aqueles com abdome em avental, coincide com a cicatriz umbilical.

 

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OBESIDADE VISCERAL, LIPOTOXIDADE E SÍNDROME METABÓLICA

A obesidade visceral, como já enfatizado, é um dos aspectos mais relevantes na determinação clínica da RI. O tecido adiposo, mais que um simples depósito de lipides, é hoje reconhecido como um tecido endócrino ativo, capaz de produzir diversos hormônios e adipocinas, além de expressar receptores que respondem a sinais aferentes de diversos sistemas reguladores do metabolismo. O adipócito visceral expressa hormônios de ação anti-insulínica e adipocinas pró-inflamatórias, enquanto o adipócito subcutâneo expressa hormônios pró-insulínicos, anti-aterogênicos e anti-inflamatórios. Portanto, na gordura visceral observamos um quadro inflamatório, que se agrava à medida que estes adipócitos liberam uma proteína de atração monocitária (MCP-1), cuja função é recrutar macrófagos para o local e potencializar a resposta inflamatória.

Além disso, a gordura visceral tem maior expressão de receptores catecolaminérgicos e menor expressão de receptores insulínicos, o que acarreta maior "turn-over" e liberação de ácidos graxos livres (AGL) na circulação. Parte destes AGL se deposita ectopicamente em órgãos como o fígado, músculo esquelético, miocárdio e pâncreas, determinando a geração de um processo inflamatório local (lipotoxicidade), envolvendo a geração de mais citocinas e MCP-1. O excesso de AGL nas mitocôndrias induz à formação de radicias superóxidos, que ativam a via promotora NFkB, que induz à produção de mais citocinas inflamatórias.

Ainda, no fígado, a maior oferta de AGL estimula a produção de partículas VLDL-c, ricas em triglicérides, e aumenta a depuração plasmática de partículas HDL-c, com redução de seus níveis circulantes, configurando o padrão lipídico clássico da SM. Embora a definição da SM não inclua a elevação do LDL-c, esta partícula se apresenta menor e mais densa, além de sofrer maior ação de radicais superóxidos, tornando-a mais aterogênica. Evidências atuais apontam que os níveis de colesterol não-HDL e a relação de apolipoproteinas (A1/B) seriam mais preditivos de risco cardiovascular do que a dosagem quantitativa de LDL-c, visto que a análise qualitativa das partículas de LDL-c não está disponível corriqueiramente. No músculo esquelético, os AGL levam ao acúmulo intracelular de diacilglicerol e ativação da enzima PKC, que fosforila um resíduo alternativo do substrato do receptor de insulina (IRS-1), inibindo a cascata de resposta intracelular da insulina. Quanto à esteatose no miocárdio, o excesso de AGL e o estresse oxidativo associado, se manifestam por disfunção diastólica, hipertrofia do ventrículo esquerdo e maior risco arritmogênico. Observa-se aumento do intervalo QT ao eletrocardiograma, com menor refratariedade miocárdica e maior instabilidade elétrica, aumentando o risco de morte súbita. No pâncreas, a deposição ectópica de gordura compromete a função das células beta, acelerando o processo de apoptose celular e aumentando o risco de DM2.

Do ponto de vista prático, é importante salientar que reduções modestas da adiposidade visceral, mesmo não acompanhadas de redução do IMC, podem ter um impacto positivo no perfil cardiometabólico, fazendo com que a circunferência abdominal seja uma das medidas antropométricas mais confiáveis no controle terapêutico do paciente.

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ETIOPATOGENIA DA RESISTÊNCIA INSULÍNICA

Diversas mutações monogênicas foram descritas como causadoras de RI, interferindo nas diferentes etapas da ação insulínica, na viabilidade das ilhotas pancreáticas, na proliferação e diferenciação adipocitária, porém estão presentes em uma mínima porcentagem dos casos de SM. A expressão fenotípica da SM deriva, na maior parte das vezes, da interação entre inúmeros genes, que modulam os mais diversos eixos metabólicos. Recentemente, o tecido adiposo marrom vem sendo implicado na proteção contra a obesidade e SM, pela maior concentração de mitocôndrias e maior expressão das proteínas desacopladoras (UCPs), determinando maior gasto metabólico. Além da ativação pelo frio, outros mecanismos que aumentam a proporção de adipócitos marrons foram identificados, como o fator de crescimento endotelial (VEGF), peptídeos natriuréticos, e uma proteína derivada do músculo, e estimulada pelo exercício físico, denominada irisina.

Apesar da clara participação genética na SM, evidenciada pela elevada prevalência familiar, fica evidente que a progressão epidêmica da SM na sociedade moderna, que acomete ao redor de 30% da população americana, só pode ser explicada pela interferência de agentes externos. Os avanços tecnológicos reduziram em muito a atividade física humana. Além disso, sendo a insulina um hormônio anabolizante, a presença de RI induz um estado catabólico e isto pode ser notado pela maior perda de tecido muscular esquelético, que é justamente o principal tecido de atuação da insulina e maior consumidor de AGL e glicose de nosso organismo. O próprio fator etário também contribui para agravar esta sarcopenia.

A modernidade também disponibilizou uma dieta não condizente com nosso padrão original. O elevado consumo de carboidratos simples, de rápida absorção, aliado ao baixo teor de fibras, promovem picos glicêmicos pós-prandiais e deixam de estimular hormônios incretínicos, situados em porções mais distais do intestino delgado. Os vegetais, frutas e grãos integrais, além das fibras, são fontes importantes de micronutrientes, incluindo agentes fenólicos antioxidantes, vitamina C, potássio e magnésio, e radicais alcalinos, que potencializam a ação da insulina, além de regularizarem a flora intestinal, favorecendo cepas com menor geração de endotoxinas.

As gorduras saturadas e as gorduras trans ativam diretamente a resposta imune inata através de sua ligação aos receptores toll classe 4, ativando a via nuclear NFkB. Além disso, o excesso de gordura estimula os receptores  endocanabinóides, que determinam proliferação dos adipócitos abdominais e ativam vias hedônicas hipotalâmicas, perpetuando o desejo por maior consumo de gordura.

O excesso de aminoácidos ramificados, principalmente de origem animal, estimulam as vias intracelulares mTOR e serina-6-quinase, que promovem fosforilação inativadora do receptor de insulina e estão associadas à hipertrofia celular e proliferação neoplásica.

Finalmente, com a revolução industrial moderna, nossos organismos vem sendo expostos a inúmeros subprodutos químicos e poluentes, que podem apresentar efeitos desregulatórios sobre diversos eixos hormonais, determinando inclusive a RI.

 

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DISTÚRBIOS NÃO CLÁSSICOS DA SÍNDROME METABÓLICA

O espectro dos distúrbios relacionados à SM se ampliou na medida em que se conheceram melhor a plêiade de efeitos da insulina. Cabe ao clínico estar atento ao risco de DCV quando da presença de qualquer uma destas alterações.

A RI reduz a excreção renal de ácido úrico e ativa a enzima xantino-oxidase, que, por sua vez, aumenta a produção de ácido úrico e estimula a proliferação de adipócitos abdominais. O ácido úrico, em contrapartida, demonstrou ser capaz de induzir RI e de promover lesão endotelial direta. Assim, a hiperuricemia pode ser tanto causadora como conseqüência da RI.

A microalbuminúria, associada a um aumento da pressão glomerular, à glomeruloesclerose e à fibrose intersticial, é um sinal indireto de disfunção endotelial renal e vem sendo utilizada como um marcador precoce de DCV. Estudos mostram que pacientes portadores de SM apresentam um risco 2,5 maior de desenvolver doença renal crônica, e esta já está presente antes mesmo de se instalarem hipertensão arterial ou hiperglicemia.

A esteatohepatite não alcoólica (NAFL) apresenta forte correlação com parâmetros de aterosclerose, como maior espessura da camada íntima em carótidas e escore de cálcio em coronárias, e é hoje considerada como o "componente hepático da SM". O fígado é o maior gerador de citocinas inflamatórias em nosso organismo, e o processo de estresse oxidativo e inflamação crônica vinculam a NAFL com a DCV, além é claro do perfil lipídico já discutido, e da RI determinada pelo acúmulo de AGL. A RI hepática estimula os processos de gliconeogenese e glicogenólise, com consequente aumento da produção hepática de glicose. Afora isto, cerca de 30% dos portadores de NAFL apresentam, além da típica elevação de ALT, altos níveis de ferritina. Estudos apontam que o excesso de carga corporal de ferro intensifica o processo inflamatório hepático e aumenta a RI.

Se na mulher a representação gonadal mais comum da SM é a síndrome dos ovários policísticos, no homem predominam os baixos níveis de testosterona. Diversos estudos apontam que a deficiência de testosterona está associada à maior risco de mortalidade por DCV. A testosterona participa no metabolismo proteico, glicídico e lipídico, e sua deficiência promove aumento da gordura abdominal, redução da massa muscular e redução da sensibilidade à insulina. A testosterona é convertida em 17beta-estradiol pela enzima aromatase, altamente expressa no tecido adiposo, e a queda de testosterona promove aumento do tecido adiposo, perpetuando este processo. Além disso, as citocinas inibem diretamente a secreção de gonadotrofinas hipofisárias e a própria secreção de testosterona pelas células de Leydig.

Quadros depressivos se associam a aumento dos níveis circulantes de citocinas inflamatórias e também de cortisol, ambos desencadeadores de RI. A gordura visceral, ademais, expressa a enzima 11beta-HSD, que promove a síntese local de cortisol. Além disso, sabe-se que a insulina modula a liberação serotoninérgica e dopaminérgica no hipotálamo, e a RI pode resultar em quadros de transtorno do humor, criando assim um círculo vicioso. Estas vias hipotalâmicas também regulam a saciedade e o gasto energético fazendo com que a RI reduza a taxa metabólica basal e aumente a ingesta alimentar, agravando ainda mais o acúmulo de gordura corporal.

A supressão do sono, mais especificamente do padrão REM, espontânea ou secundária a quadros de hipo/apnéia, promovem aumento na liberação tanto de citocinas inflamatórias como do hormônio orexígeno grelina e, ao mesmo tempo, levam à supressão de adiponectina e de leptina, ambos de efeito anorexígeno e pró-insulínico. A apnéia obstrutiva do sono (AOS) associa-se à hiperglicemia e hipertrigliceridemia, rigidez arterial e aumento do risco de mortalidade por DCV, sendo que cerca de 60% dos portadores de SM apresentam quadros moderados ou severos de AOS.

A vitamina D, além de seu efeito no metabolismo ósseo, se mostrou capaz de estimular a síntese de adiponectina e potencializar a ação intracelular do receptor de insulina. Com a menor exposição solar, principalmente em grandes cidades, observa-se com frequência insuficiência de vitamina D. A própria obesidade reduz os níveis circulantes de vitamina D, assim como sua síntese torna-se diminuída com a idade, em paralelo a deterioração da ação insulínica. Baixos níveis de vitamina D também estão implicados no comprometimento da ação linfomonocitária, privilegiando quadros inflamatórios, quadros autoimunes e inclusive neoplasias. A própria SM vem sendo vinculada a diversos tipos de neoplasia, como de cólon, próstata, endométrio, mama, pâncreas e fígado, onde o principal determinante seria o estímulo contínuo das vias da MAPK e mTOR, induzidos pelos elevados níveis de insulina, sendo a RI restrita apenas às vias metabólicas.

 

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SÍNDROME METABÓLICA E O RISCO CARDIOVASCULAR

O diagnóstico de SM está relacionado a um maior risco de DCV, sendo a disfunção endotelial o elo entre ambas. Indivíduos com SM não diabéticos apresentaram incidência 2,5 maior de espessamento da camada íntima-média de carótidas, que é um indicador precoce de aterosclerose subclínica. Além de maior incidência de doença coronariana, a morbimortalidade relacionada à isquemia é maior em portadores de SM, justificando a importância do diagnóstico de SM em Unidades Coronarianas Agudas. Mesmo naqueles submetidos a angioplastia coronariana ou cirurgia de revascularização, os portadores de SM apresentam maior risco no procedimento e pior prognóstico no longo prazo.

A disfunção endotelial na SM correlaciona-se a diversos fatores como o estresse oxidativo, associado ao processo inflamatório crônico; o perfil lipídico pró-aterogênico; maior vasoconstrição induzida pela supressão de síntese de óxido nítrico, uma vez que a insulina em circunstâncias normais estimula a enzima óxido nítrico sintase; maior coagulabilidade, envolvendo o aumento na expressão do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1); e, por fim, a elevação dos níveis pressóricos.

A relação entre RI e HAS já está bem estabelecida, e envolve vasoconstrição e maior reabsorção renal de sódio pela síntese elevada de angiotensina II pelos adipócitos viscerais; vasoconstrição por menor geração de óxido nítrico; hipertrofia da camada muscular média dos vasos induzida pela ação trófica da hiperinsulinemia; e hiperatividade do sistema autonômico simpático, secundária à RI e, quando presente, AOS. 

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Diretamente relacionada com a gordura abdominal, o percentual de gordura epicárdica está intimamente ligado à RI e à SM. Seu acúmulo tem sido associado a alterações funcionais e estruturais do ventrículo esquerdo. A proximidade da gordura epicárdica com as artérias coronárias faz com que uma influencie negativamente a outra.

Ultimamente, o tecido adiposo perivascular (PVAT) vem ganhando importância como modulador da função vascular, pois os adipócitos e células estromais locais são importante fonte de moléculas com efeitos parácrinos no músculo liso e endotélio. Estes fatores determinam a contração e relaxamento do vaso, proliferação das células musculares lisas e migração subendotelial de partículas de LDL-c e de macrófagos. O PVAT encontra-se expandido e bastante ativo em portadores de SM, contribuindo ainda mais para o processo de aterogênese.

 

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ABORDAGEM DA SÍNDROME METABÓLICA

Diversos estudos comprovam o grande poder que as mudanças de estilo de vida apresentam na reversão dos diversos distúrbios metabólicos e na prevenção do DM2 e das DCV, incluindo o Diabetes Prevention Program (DPP). Em relação à atividade física, recomenda-se como modelo terapêutico a atividade aeróbia por 40 a 60 minutos, ao menos 5 dias na semana, que pode ser complementada com atividade anaeróbia por 30 minutos, ao menos 2 dias na semana. A atividade aeróbia libera serotonina e dopamina, que promovem saciedade e previnem transtornos do humor, além de reduzir a cortisolemia e elevar os níveis de testosterona em homens, e regularizar o ciclo ovulatório na mulher. Além disso, uma caminhada ao ar livre poderia ser suficiente para repor a vitamina D.

A dieta deve privilegiar fibras vegetais, carboidratos integrais e frutas. As proteínas magras podem ser utilizadas em moderação. Análises epidemiológicas demonstram que nas regiões de maior consumo de carne vermelha, também é maior a prevalência de obesidade, DM2 e DCV. Devemos reduzir a gordura, dando-se preferência às mono e polinsaturadas, além da abstenção do álcool e restrição ao sódio. Grande parte do sal utilizado em condimentos poderia ser substituído por ervas aromáticas ou especiarias, que são ricas em fitoelementos favoráveis.

Muito se discute dos prós e contras do uso do ácido acetil-salicíico na prevenção da DCV. Entretanto, sabemos que o efeito antiagregante é realizado pelo ácido salicílico (AS), gerado pela desacetilação hepática, e os vegetais constituem fonte natural de AS.

Em relação à AOS, um recente estudo demonstrou que a utilização de mascaras de pressão positiva continua (CPAP) por 3 meses, reduziram significativamente diversos componentes da SM, como pressão arterial, hipertrigliceridemia e adiposidade visceral.

Embora as mudanças de hábitos sejam uma medida eficaz, o comprometimento do indivíduo sabidamente tende a ser baixo no longo prazo. Assim sendo, muitas vezes se torna necessária a abordagem farmacológica, ainda que esta não seja a ideal. Neste caso devemos optar por drogas com ação pleiotrópica, que além de controle dos diferentes fatores de risco, contribuam na redução do processo inflamatório endotelial, induzido pelo estresse oxidativo, e na melhora na função miocárdica.

A pioglitazona estimula os promotores nucleares PPAR, que promovem melhora do perfil lipídico, redução da expressão de citoquinas inflamatórias, redução dos níveis pressóricos, além de potencializar a resposta insulínica. Infelizmente esta é uma droga que tem sido utilizada tardiamente, com o paciente já diabético e com DCV instalada, ou subutilizada, em função de afeitos adversos, muitos dos quais poderiam ser amenizados ao se escolher o perfil de paciente adequado.

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Em estudo clínico com portadores de SM, a metformina demonstrou ser capaz de diminuir a espessura intima-média carotídea e de reduzir os marcadores plasmáticos de inflamação e estresse oxidativo. Há muito tempo se observa a melhora dos quadros de SOP com o uso de metformina, que auxilia na redução de peso e na prevenção do DM2.

No hipogonadismo masculino, a reposição com testosterona demonstrou melhora de diversos parâmetros metabólicos associados à SM, no entanto a literatura ainda carece de um estudo bem controlado, com placebo, de longo prazo, para criar uma diretriz neste sentido. Ainda mais que a testosterona tende a agravar a AOS, pode acarretar fenômenos trombo-embólicos e pode promover hipertrofia prostática ou acelerar a evolução de uma neoplasia prostática, que são freqüentes nos portadores de SM.

As estatinas promovem proteção cardiovascular pela melhora do perfil lipídico, aliado ao fato de reduzirem o estresse oxidativo endotelial. Recentemente surgiram preocupações com as evidências de que tais drogas aumentariam o risco de desenvolver diabetes. Analisando resultados do estudo JUPITER, concluiu-se que os benefícios em termos de DCV e mortalidade excediam os riscos potenciais, mesmo no grupo de maior risco para DM2, onde se incluem os portadores de SM. Além disso, evidências atuais apontam para a segurança e eficácia das estatinas em portadores de NAFL.

Hoje já são bem conhecidos os benefícios cardiovasculares das drogas inibidoras da enzima de conversão (IECA) e bloqueadoras do receptor de angiotensina II (BRA), mesmo em indivíduos não hipertensos. Além do efeito hipotensor, estas classes tem ações anti-inflamatórias, melhoram o perfil lipídico, e reduzem tanto a RI, como a microalbuminuria e o espessamento da parede arterial. No estudo HOPE, o ramipril reduziu em 22% a ocorrência de eventos cardiovasculares, em portadores de SM não-hipertensos, e a reduziu o risco de DM2 em 32%.

Em relação ao uso de alopurinol para controle da hiperuricemia, não associada a risco de gota ou calculose renal, existem estudos com modelos animais demonstrando benefícios endoteliais e redução da RI, mas que ainda aguardam validação para humanos.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Giacaglia, L.R., Silva, M.E.R., Santos, R.F. Tratado de Síndrome Metabólica. Ed. Roca, São Paulo, 1ª Ed, 2010.
  2. Goldberg, R.B., Mather, K. Targeting the consequences of the metabolic syndrome in the Diabetes Prevention Program. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 32:2077-90, 2012.
  3. Hutcheson, R., Rocic, P. The metabolic syndrome, oxidative stress, environment and cardiovascular disease: the great exploration. Exp Diabetes Res 2012:271028, 2012.
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  6. Li, J. et al. Comparison of the effect of the metabolic syndrome and multiple traditional cardiovascular risk factors on vascular function. Mayo Clin Proc, 87:968-75, 2012.
  7. Mather, K.J., Steinberg, H.O., Baron, A.D. Insulin resistance in the vasculature. J Clin Invest, 123:1003-4, 2013.
  8. Singh, A.K., Kari, J.A. Metabolic syndrome and chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens, 22:198-203, 2013.
  9. Szasz, T., Bomfim, G.F., Webb, R.C. The influence of perivascular adipose tissue on vascular homeostasis. Vasc Health Risk Manag, 9:105-116, 2013.
  10. Turera, A.T., Hilla, J.A., Elmquist, J.K., Scherer, P.E. Adipose tissue biology and cardiomyopathy-translational implications. Circ Res. 111: 1565–1577, 2012.

 

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Dr. Ney Cavalcanti

> Professor-Regente da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco (FCM/UPE)
> Coordenador do Departamento de Pesquisas Clínicas da Disciplina de Endocrinologia da FCM/UPE
> Fellow em Endocrinologia e Diabetes pelo Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Oxford University, UK

 

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Dr. Daniel da Costa Lins

> Preceptor de Clínica Médica e Endocrinologia do Hospital Oswaldo Cruz - Universidade de Pernambuco (UPE)
> Mestre pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
> Coordenador do Ambulatório de Diabetes do Hospital Naval do Recife

 

1
INTRODUÇÃO

Hoje sabemos ser o trato gastrointestinal o nosso maior órgão endócrino. Ele produz muitos hormônios, dos quais conhecemos apenas alguns, que desempenham importantes ações na nossa homeostase. Os primeiros estudos com os hormônios gastrointestinais sugeriam que as suas ações se restringiam apenas ao funcionamento do tubo digestivo, como secreção ácida do estômago e contração da vesícula biliar. Somente a partir de 1973 quando foi demonstrado, que um deles, a colecistoquinina (CCK) tinha influência sobre o apetite, surgiu aumento de interesse nestes peptídeos e a descoberta de que também outros destes hormônios tinham ações fora do sistema digestivo. O sistema nervoso central (SNC) os receptores para estes peptídeos se localizam principalmente para o controle no hipotálamo e tronco encefálico. É através dessas mensagens que controlamos a nossa fome, saciedade e gasto energético. Estudos recentes indicam a existência de um sistema no tubo digestivo que identifica a presença de alimentos e sinaliza o SNC via mecanismos neurais e endócrinos a regular em curto prazo o apetite e a saciedade.

Neste capítulo será discutida a função do trato gastrointestinal no balanço energético e avaliar a possibilidade de utilização destes peptídeos ou seus receptores como novas rotas no controle da obesidade e suas comorbidades.

 

2
COLECISTOQUININA (CCK)

A colecistoquinina (CCK) é um peptídeo produzido pelas células I do duodeno e jejuno, assim como no cérebro e no sistema nervoso entérico. A CCK é secretada em resposta aos nutrientes no lúmen intestinal, especialmente gorduras e proteínas. Esta molécula de CCK é clivada em pelo menos 6 peptídeos que se ligam aos seus receptores. Há dois tipos distintos de receptores para a CCK. O receptor CCK1 predomina no tubo digestivo enquanto o receptor CCK 2 predomina no cérebro.

Apesar de a CCK apresentar como funções principais o controle da vesícula biliar, da saciedade e das secreções pancreáticas, este peptídeo também exerce ação relevante no controle do metabolismo dos carboidratos. A CCK exerce suas funções no controle glicêmico via receptor CCK2 no pâncreas. Em ratos a CCK estimula a secreção de insulina "in vivo" ou em cultura de pâncreas. Em humanos, níveis acima do fisiológico estimulam a secreção de insulina. Entretanto o bloqueio do receptor da CCK não diminui a secreção de insulina pós-prandial. Estes resultados levam a conclusão que a CCK pode estimular a secreção de insulina, mas não é essencial para a secreção pancreática de insulina. O uso da CCK reduz a hiperglicemia e estimula a proliferação de células beta em ratos após injúria pancreática. A demonstração através da infusão de CCK-8 do aumento da secreção da insulina pós-prandial em humanos sem alterar significativamente os níveis de GIP, GLP-1 e glucagon sugerem que o CCK pode ser explorado no futuro como uma forma de tratamento para o DM2.

 

3
GLUCAGON-LIKE PEPTÍDEO 1 (GLP-1)

O GLP-1 é um peptídeo intestinal de 30 aminoácidos produzido pelas células l localizadas no íleo distal e colón. O GLP-1 é rapidamente secretado no intestino distal logo após a refeição. A secreção deste peptídeo é controlada pela combinação de estímulos neurais e endócrinos. Posteriormente o contato direto do nutriente com as células l do intestino também estimulam a secreção do GLP-1.

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Figura 1 – As diversas ações fisiológicas do GLP-1


A maioria do GLP-1 circulante é degradado pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-IV) em apenas 2 minutos. Os receptores do GLP-1 são expressos no trato intestinal, pâncreas endócrino e snc.

O GLP-1 na fisiologia da alimentação tem grande importância no "ileal brake" mecanismo inibitório no qual o trato intestinal distal regula a passagem de alimentos através do tubo digestivo. O GLP-1 através do "ileal brake" inibe a motilidade do trato gastrintestinal, reduz as secreções gastroentéricas e diminui o esvaziamento gástrico. O GLP-1 diminui o apetite em várias espécies animais inclusive no homem. A injeção periférica do GLP-1 aumenta a saciedade em indivíduos de peso normal, obesos e em diabéticos. Pacientes tratados tanto com o GLP-1 ou agonistas do receptor do GLP-1 perderam peso em estudos de até 2 anos. Os efeitos anoréticos são mediados principalmente através do receptor GLP-1 r, porque o efeito está ausente em ratos com deficiência deste receptor e são prontamente revertidos com o bloqueio seletivo através do antagonista do GLP-1 r.

 

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Figura 2 – Ações fisiológicas dos inibidores da DPP-IV

 

A constatação que os obesos apresentavam um menor nível circulante de GLP-1 e uma resposta pós-prandial atenuada trouxe ânimo no meio científico com a utilização do agonista do GLP-1 na perda de peso. Porém a observação de casos de hipoglicemia com este peptídeo em pacientes não diabéticos limitou o seu uso como droga antiobesidade isoladamente.

A secreção de GLP-1 tem se mostrado deficiente em pacientes com DM2.Estudos recentes indicam que a redução do efeito incretínico nos pacientes com DM2, esteja mais relacionado a hiperglicemia crônica, do que um defeito primário na ação do GLP-1.No momento, as pesquisas clínicas estão focadas no efeito incretínico do GLP-1 e seu uso como droga hipoglicemiante. O GLP-1 aumenta a secreção de insulina glicose dependente, inibe a secreção de glucagon e aumenta o crescimento de células beta pancreáticas. A infusão subcutânea por 6 semanas do GLP-1 melhorou o controle glicêmico em pacientes diabéticos descompensados. O maior obstáculo para o uso da molécula do GLP-1 é o seu tempo de meia vida curto via inativação pelo DPP-IV. Por isso alguns agonistas do GLP-1 resistentes a degradação do DPP-IV (exenatida e liraglutida) e drogas inibidoras do DPP-IV (vidagliptina e sidagliptina) foram desenvolvidas como uma nova classe de agentes hipoglicemiantes. Os ensaios clínicos com os incretinomiméticos (exenatida e liraglutida) mostraram uma redução nas glicemias de jejum, pós-prandial e hemoglobina glicada (1 a 2%) associado à perda de peso. O efeito adverso mais comum com os agonistas do GLP-1 foi a náusea, porém de forma leve e que melhorava com o passar do tempo. Os inibidores da DPP-IV (sidagliptina, vidagliptina e saxagliptina) reduziram a hemoglobina glicada em 0,5 a 1% com menos efeitos adversos e sem ganho de peso. Esta nova classe de medicamento parece também expandir a massa de células beta em estudos pré-clinicos.

 

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Estudo recente com pacientes no pós-operatório de gastroplastia com bypass sem perda de peso importante ainda já apresentavam um aumento no GLP-1 pós-prandial. Este trabalho sugere que a modificação na anatomia do tubo digestivo pela cirurgia faria com que o alimento entrasse em contato mais rápido com as células l levando a esta resposta hormonal.

O GLP-1 apresenta importância fisiológica na homeostasia da energia e no metabolismo dos carboidratos, transformando esta molécula num atrativo para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2, pois a hiperestimulação do receptor do GLP-1 leva a uma melhora do controle glicêmico, mantendo ou até reduzindo o peso corporal.

Estudos em humanos em animais tem demonstrado uma preocupação com o risco de pancreatite e câncer de pâncreas com uso dos agonistas do GLP-1. Porém recente metanálise não demonstrou aumento de pancreatite ou câncer associado a terapia com o GLP-1.

Trabalhos com aumento do risco de câncer de tiroide foi observado em animais, porem por este evento ser raro e tardio, deve ser monitorado este maior risco por um longo prazo no futuro.            

 

4
POLIPEPTÍDEO INSULINOTRÓPICO DEPENDENTE DE GLICOSE (GIP)

O GIP é uma incretina secretada pelas células k após absorção de carboidratos e lipídios. Estas células estão presentes principalmente no intestino delgado, porém mais densamente no duodeno. A secreção do GIP é muito aumentada em resposta ingestão alimentar aumentando 10 a 20 vezes a sua concentração plasmática. O GIP assim como o GLP-1 quando secretado é degradado pela enzima DPP-IV tendo a sua atividade biológica de apenas 5 a 7 minutos em humanos.

A principal ação do GIP é estimular a secreção de insulina glicose dependente. A diminuição ou anulação da ação do GIP em experimentos animais gerou uma deficiência de insulina após a administração de glicose, demonstrando a função do GIP como uma incretina essencial. O GIP é uma potente incretina em indivíduos normais, porém as suas ações glicoregulatórias via GIP exógeno estão diminuídas nos diabéticos tipo 2. A secreção do GIP basal e pós-prandial em pacientes diabéticos tipo 2 é praticamente normal quando comparada a indivíduos sadios. Alguns trabalhos mostram que aproximadamente 50% dos parentes não diabéticos de primeiro grau dos diabéticos tipo 2 já apresentam uma menor responsividade ao GIP. Portanto, a redução das ações insulinotrópicas do GIP nos diabéticos pode ser devido à combinação de defeitos adquiridos e genéticos.

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Figura 3 – Mecanismos de estimulação das células beta do pâncreas para a produção de insulina

 

A cirurgia bariátrica, principalmente a derivação gástrica em Y de Roux, que inclui o bypass do intestino delgado, seria esperada a redução do GIP. Porém alguns trabalhos demonstraram uma não modificação e outros grupos aumento do GIP no pós-operatório. A diferença na secreção deste peptídeo pode ser devido a variações na técnica cirúrgica. O impacto da alteração da dinâmica da secreção do GIP no pós-operatório e seus efeitos hipoglicemiantes não ficaram bem elucidados até o momento.

 

5
OXINTOMODULINA

A oxintomodulina assim como o GLP-1 é um produto do gene do pré-pró-glucagon secretado na circulação pelas células l no período pós-prandial. Originalmente caracterizado como um inibidor da secreção ácida gástrica, este peptídeo também reduz a ingesta alimentar quando administrado centralmente a roedores ou perifericamente a roedores e humanos. A oxintomodulina estimula a secreção de insulina, lentifica o esvaziamento gástrico e inibe a secreção de ghrelina.A oxintomodulina se liga ao receptor do GLP-1.

Trabalho recente mostrou que a oxintomodulina quando administrada subcutaneamente em indivíduos com obesidade e sobrepeso por 4 semanas levou a uma significativa perda de peso de 2,3 kg comparada com 0,5 kg do grupo controle. Além disto, a oxintomodulina parece ter um efeito no aumento do gasto energético. Recente trabalho demonstrou através de calorimetria indireta um aumento de 25% no gasto calórico com a utilização deste peptídeo.

Estudo recente demonstrou um aumento na oxintomodulina no pós-operatório da Gastroplastia em Y de Roux (GYR) quando comparado ao grupo de tratamento clínico. De maneira similar ao GLP-1 a oxintomodulina aumenta secreção de insulina e pode ser considerada uma incretina. O aumento da oxintomodulina sugere uma contribuição indireta desta na melhora do controle glicêmico após GYR.

A oxintomodulina é uma das primeiras terapias que demonstra diminuição do apetite associado a aumento espontâneo do gasto energético. A sua limitação assim como o GLP-1 é a inativação em grande parte pela enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-IV). Na prática clinica seria necessário à utilização de análogos resistentes a degradação como opção no tratamento da obesidade.    

 

6
PEPTÍDEO YY (PPY)

O PYY é um peptídeo de 36 aminoácidos da família do PP e do NPY. O PYY é produzido pelas células l do trato gastrointestinal principalmente na sua porção distal do íleo, cólon e reto. O PYY apresenta uma secreção pós-prandial bifásica, inicialmente estimulada pela inervação do tubo digestivo seguida pelo estímulo direto dos alimentos no intestino distal. As células l do intestino secretam o PYY chegando a um platô sérico 1 a 2 horas após a refeição sendo influenciado pelo tipo de alimento e tamanho da refeição.

O PYY circula em duas isoformas: o PYY 1-36 e o PYY 3-36. O PYY 3-36 que atua como peptídeo com efeito anorético resulta da clivagem do DPP-IV. O PYY apresenta inúmeras ações no trato gastrointestinal como o retardo do esvaziamento gástrico, inibição da secreção gástrica e pancreática e uma maior absorção ileal de fluidos e eletrólitos. A administração periférica do PYY 3-36 também inibe a ingestão de alimentos e reduz o ganho de peso em ratos e primatas e melhora o controle glicêmico em ratos diabéticos. Em humanos a infusão intravenosa do PYY diminui a fome e a ingesta alimentar em 36% sem causar náusea ou alterar o paladar.

Os obesos apresentam níveis plasmáticos mais baixos do PYY e uma relativa deficiência em sua secreção pós-prandial o que poderia contribuir para a manutenção da obesidade. Entretanto, esses indivíduos obesos se mantêm sensíveis as ações anoréticas do PYY 3-36 quando administrado perifericamente. O mecanismo pelo qual o PYY 3-36 reduz o apetite é controverso. A sua ação parece ser através do receptor Y2 inibindo a atividade dos neurônios NPY/AGRP e estimulando as células POMC/CART no núcleo arqueado do hipotálamo.

Os estudos com a cirurgia bariátrica têm trazido novas descobertas na fisiologia do PYY. Estudo recente mostrou uma resposta pós-prandial do PYY aumentada no pós-operatório precoce da gastroplastia com bypass, mesmo sem uma perda ponderal significativa em 6 semanas. A secreção do PYY no pós-operatório da cirurgia bariátrica apresenta diferentes respostas de acordo com a técnica cirúrgica utilizada, podendo influenciar na perda e manutenção de peso desta diferentes técnicas. Estudo recente demonstrou um aumento nos níveis de PYY3-36  um mês depois da GYR, este efeito não foi observado após uma perda de peso com restrição alimentar. Similar a Ghrelina, há estudos recentes que sugerem efeitos mais diretos do PYY na sensibilidade à insulina, no entanto, o papel de PYY independente da ingestão de alimentos ainda precisa ser confirmada. A administração em longo prazo do PYY 3-36 por uma rota diferente (oral ou nasal) pode contribuir efetivamente no tratamento da obesidade e suas comorbidades.

 

7
POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO (PP)

O PP e um peptídeo de 36 aminoácidos produzido pelas células f do pâncreas, mas também secretado pelo pâncreas exócrino e tubo digestivo distal. Após uma refeição, o PP é secretado rapidamente na circulação, se mantendo elevado por até 6 horas. No SNC, o PP exerce uma função predominantemente orexígena quando administrada diretamente no terceiro ventrículo. No trato gastrointestinal, o PP inibe o esvaziamento gástrico, a secreção pancreática exócrina e a motilidade da vesícula biliar. Em contraste ao seu efeito central a infusão intraperitoneal do peptídeo leva a diminuição do apetite e aumento do gasto energético.

Em trabalhos científicos foram observados alterações na secreção do PP em síndromes associadas com modificação no hábito alimentar em humanos. Indivíduos com a síndrome de prader-willi, uma forma genética de obesidade caracterizada por extrema hiperfagia, há uma menor resposta do PP após as refeições. Uma diminuição na secreção pós-prandial do peptídeo também foi observada em obesos mórbidos. Enquanto indivíduos com anorexia nervosa têm uma resposta pós-prandial exacerbada do PP. Em trabalho publicado com humanos a infusão de 90 minutos do PP reduziu significativamente não só a ingesta alimentar 2 horas após a infusão na refeição como também reduziu o apetite por pelo menos 24 horas. O PP parece ter um potencial de agir como inibidor do apetite podendo ser utilizado futuramente como uma opção de droga no tratamento da obesidade.

 

8
GHRELINA

A ghrelina é um peptídeo de 28 aminoácidos que se apresenta em duas isoformas: a acilada e a não acilada. Baseado em sua estrutura é um membro da família do peptídeo motilina e um ligante natural do receptor dos secretagogos do hormônio do crescimento (GHS - R1A) na hipófise e hipotálamo. A ghrelina apresenta em curto prazo a função de estimular o apetite, mas em longo prazo apresenta a função de controlar os estoques de gordura corporal. A ghrelina em doses fisiológicas rapidamente estimula o apetite e a ingestão alimentar, sugerindo que este hormônio participe do início da refeição e da fome pré-refeição. A ghrelina também aumenta a motilidade e esvaziamento gástrico e a secreção ácida. Os níveis plasmáticos de ghrelina se elevam antes e caem rapidamente após cada refeição, sendo este peptídeo o originador da fome na hora da refeição. Os animais de laboratório que são alimentados continuamente apresentam os níveis séricos da ghrelina mais constantes com pequenos aumentos antes da ingestão alimentar. Em animais e humanos que apresentam um intervalo entre as refeições, os picos da ghrelina são maiores e controlados pelo sistema nervoso simpático.

Os nutrientes, principalmente os carboidratos e as proteínas mais que as gorduras levam a supressão da ghrelina de forma dose dependente. Interessantemente, após a ingestão de carboidratos, há um rebote excedendo os níveis basais de ghrelina, podendo explicar a pequena duração da saciedade após refeições com altos níveis de carboidratos. A redução nos níveis séricos de ghrelina requer a presença de nutrientes na porção distal do intestino delgado e parece ser mediada pelo sistema nervoso entérico, envolvendo a serotonina e a secreção de insulina. Os efeitos em longo prazo da ghrelina sugerem o seu papel como importante sinalizador da regulação da massa corpórea. Os níveis de ghrelina sobem com a perda de peso,quer por câncer, restrição calórica,caquexia, anorexia nervosa ou exercício crônico. Em contrapartida, os níveis da ghrelina caem com o ganho de peso por hiperalimentação, glicocorticóide, uso de antipsicóticos ou tratamento para doença celíaca. Os receptores da ghrelina estão presentes no núcleo arqueado, no nervo vago e em todo o seu percurso ao núcleo e trato solitário, uma região do cérebro que recebe informações das vísceras e estão relacionadas à via NPY/agouti.

A administração crônica de ghrelina aumenta o peso corporal, podendo apresentar efeitos terapêuticos em doenças que levam a perda de peso. A ghrelina também aumenta a preferência por gordura e diminui o gasto energético pela redução da atividade simpática do sistema nervoso autônomo. Os níveis plasmáticos da ghrelina são inversamente proporcionais ao índice de massa corpórea (IMC). Os indivíduos anoréticos têm este hormônio elevado que cai a níveis normais com o ganho de peso. Os obesos têm os níveis da ghrelina suprimidos que normalizam com a perda de peso induzida pela dieta. Entretanto ao contrario dos magros os obesos não têm uma queda rápida da ghrelina no pós-prandial o que pode resulta na hiperfagia e manutenção da obesidade. Grande entusiasmo com a ghrelina tem sido a observação que esta participa do mecanismo de controle do metabolismo dos carboidratos através dos receptores GHS - R1A no pâncreas. A ghrelina e o seu receptor GHS - R1A são expressos nas ilhotas pancreáticas. A ghrelina suprime a secreção de insulina in vitro e in vivo e leva hiperglicemia em roedores e humanos através de mecanismos parácrinos. Além disso, o tratamento crônico com agonistas do receptor GHS - R1A causam hiperglicemia e resistência insulínica em humanos. Recentemente foi observado que ratos ob/ob com deficiência do receptor GHS - R1A têm uma melhora da tolerância a glicose e um aumento da secreção de insulina.

A perda de peso e melhora da tolerância a glicose na gastroplastia com bypass no pós-operatório foi associado com uma queda da ghrelina quando comparada com a dieta, sendo uma das justificativas para a manutenção dos resultados neste procedimento. Estes achados não foram observados em todos os serviços de cirurgia. Estas diferenças foram devido a variações nas técnicas cirúrgicas que afetam a integridade do fundo gástrico assim como a inervação do tubo digestivo.

Em animais, vários estudos têm sido desenvolvidos com o objetivo de diminuir a atividade da ghrelina. Nesta linha de pesquisa têm sido desenvolvidos antagonistas do receptor da ghrelina, estes podendo ter espaço no tratamento de obesos diabéticos.

 

9
IRISINA

A Irisina é um hormônio descoberto recentemente que é predominantemente expressado pelo fígado, porem foi visto que o tecido gorduroso também expressa e secreta tal substância.

Alguns dos efeitos do exercício físico nos músculos são mediados pela PGC1-a (transcriptional co-activator PPAR-c co-activator-1a). Ratos transgênicos expressando PGC1-a seletivamente no músculo são resistentes à obesidade e ao DM2. Dessa forma, foi pensado que fatores secretados pelo músculo poderiam influenciar no gasto energético.

Este hormônio polipeptídeo, a Irisina, que é regulada pelo PGC1-a, secretada pelo tecido muscular para a corrente sanguínea e é capaz de ativar a função termogênica nos tecidos adiposos. Entre seus efeitos se inclui a capacidade de modificação do tecido adiposo branco no tecido adiposo marrom. Podendo, a modulação desse hormônio ter potencial terapêutico visto que a Irisina administrada de forma exógena induz o "escurecimento" do tecido adiposo subcutânea bem como induz a termogênese, e provavelmente poderia ser preparada e utilizada por via subcutânea. O aumento da formação do tecido adiposo marrom tem sido demonstrado que possuem efeitos antiobesidade e antidiabético. Dessa forma, a Irisina pode ser um tratamento para doenças metabólicas humanas ou outras doenças que são melhoradas com o exercício.

 

10
CIRURGIA BARIÁTRICA

No Brasil ocorreu um grande aumento do número de cirurgias bariátricas. No Brasil, em 1999, foram realizadas 5.000 cirurgias e, em 2010, mais de 30.000 cirurgias, um aumento de 500% na última década.Esse crescimento coloca o Brasil na segunda posição do ranking mundial de cirurgias bariátricas, ficando atrás apenas dos Estados Unidos, que realiza anualmente 300 mil procedimentos por ano. A cirurgia bariátrica é o único procedimento que leva a uma perda de peso em longo prazo e pode melhorar e, em alguns casos, curar o diabetes, dislipidemia, hipertensão e apnéia do sono.

Atualmente, no Brasil, a derivação gástrica em Y de Roux (GYR) é o procedimento mais realizado pelos cirurgiões. Esta consiste num pequeno reservatório gástrico que limita as refeições, uma pequena área de disabsorção e um efeito hormonal através da sinalização dos peptídeos intestinais que se acredita serem o crucial na eficácia do procedimento. O controle glicêmico melhora rapidamente após o procedimento de GYR antes mesmo da perda de peso mostrando que as modificações nestes hormônios intestinais têm grande relevância nesta modalidade de tratamento.

Estudos mostram que no pós-operatório da GYR ocorre um aumento do PYY e do GLP-1. A ghrelina por sua vez tem os seus níveis séricos diminuídos ou não aumentados após grande perda de peso no pós-operatório da GYR. Atualmente a cirurgia bariátrica é o único procedimento respeitando as suas indicações que consegue resultados efetivos na obesidade e em suas comorbidades. 

 

11
CIRURGIA X MECANISMO DE RESOLUÇÃO DO DIABETES

Uma comorbidade que melhora dramaticamente após a gastroplastia é o DM2. Um dos primeiros estudos acompanhou um grupo de 146 diabéticos. Desses, 121 (83%) ficaram euglicêmicos após a cirurgia bariátrica, num seguimento de 14 anos. Adicionalmente, 150 dos 152 pacientes com intolerância à glicose se tornaram normoglicêmicos. O Swedish Obese Subjects Study (SOS) mostrou similar redução na prevalência de diabetes após a gastroplastia no período de 2,8 a dez anos de seguimento.  Recente metanálise estudou o tipo de procedimento cirúrgico e o grau de resolução do DM2 no pós-operatório. Em relação à resolução do dm2, houve uma variação que partiu de 98,9% com as derivações biliopancreáticas, passando por 83,7% para a gastroplastia em Y de Roux, assim como para 71,6% para a gastroplastia vertical.

Várias teorias tentam justificar a efetiva melhora metabólica, muitas vezes evoluindo para a resolução do quadro de diabetes. O mecanismo mais óbvio para explicar a resolução do diabetes consiste no impacto da perda de peso com a melhora da sensibilidade insulínica. Entretanto, esses efeitos benéficos no perfil glicêmico não podem ser explicados apenas pela perda ponderal. Isso se deve à observação de que a maioria dos pacientes diabéticos, no momento da alta hospitalar (uma semana após a gastroplastia), já estava sem fazer uso dos antidiabéticos orais, sem esse fato poder ser justificado exclusivamente pela perda ponderal. A explicação mais simplória seria de que no pós-operatório imediato os pacientes ficam sem se alimentar e suas células beta pancreáticas são poupadas. Posteriormente, a perda ponderal subseqüente melhoraria ainda mais a sensibilidade insulínica. Outra teoria que poderia explicar seria que alterações favoráveis na secreção dos hormônios entéricos melhorariam a secreção e ação insulínicas. Os principais candidatos seriam a ghrelina, o peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e o PYY (21). A grelina, que tem os níveis séricos diminuídos ou não-aumentados após a perda de peso no pós-operatório da GYR, exerce ações diabetogênicas. Portanto, ela age como uma antiincretina, limitando a utilização glicêmica, e sua supressão no pós-operatório melhoraria o metabolismo dos carboidratos.

Atualmente, acredita-se que a ghrelina varia com o estado nutricional e está relacionado a respostas alimentares aprendidas. Isto sugere que a ghrelina parece agir como um hormônio de fase cefálica, aumentando a sua importância na homeostase da glicose. O GLP-1, por sua vez, é uma incretina produzida pelas células l no íleo distal em resposta ao contato do quimo. Em humanos a infusão intravenosa do GLP-1 leva a menor ingesta de alimentos por uma diminuição do apetite alem de uma sensação de plenitude gastrointestinal em diabéticos e obesos. O GLP-1 potencializa a secreção de insulina e possivelmente a sensibilidade insulínica. Em roedores, o GLP-1 aumenta a neogênese e a proliferação de células beta pancreáticas, assim como inibe a sua apoptose. No pós-operatório da GYR os alimentos chegam mais rapidamente ao íleo distal, podendo elevar o GLP-1 em até 10 vezes, assim como o PYY e o enteroglucagon, melhorando a utilização periférica de glicose. Já o PYY, um hormônio gastrointestinal, demonstrou diminuir a ingesta alimentar em humanos e o peso corpóreo em roedores. Em ratos a infusão do PYY não demonstrou influência sobre a glicemia de jejum, porém aumenta a captação de glicose no clamp hiperinsulinêmico. Este efeito é possivelmente mediado pela captação da glicose no músculo e no tecido adiposo e não pelo efeito na secreção de insulina. Estudo recente mostra secreção pós-prandial aumentada do PYY no pós-operatório da GYR, podendo contribuir para o efeito da melhora da homeostase da glicose. Outro trabalho recente comprova que a melhora da sensibilidade insulínica está relacionado ao efeito incretínico e não à perda de peso. Um grupo de 8 pacientes diabéticos mostrou no primeiro mês pós-operatório de um bypass gástrico que houve um aumento no GLP-1 e GIP após estimulo com glicose antes da perda de peso importante. Esses achados sugerem que fatores tróficos às células beta pancreáticas podem aumentar a massa de células beta, levando à hiperfunção das ilhotas após a cirurgia bariátrica. No entanto, embora os casos sejam raros, pode desencadear hipoglicemia pós-prandial.Apesar de todas as formas de diminuição do peso levarem a melhora do controle glicêmico, estudos recentes tem demonstrado um melhor controle glicêmico com a GYR do que as perdas ponderais equivalentes(clinicas ou cirúrgicas). Laferre e colaboradores demonstraram no pós-operatorio da GYR um importante aumento nos níveis de GLP-1 em comparação a perda de peso induzido pela dieta após 4 semanas.Este estudo sugere que a modificação da anatomia do trato gastrointestinal é quem estimula este efeito incretínico.

A dúvida atual em relação à fisiopatologia consiste em saber se o efeito do aumento das incretinas é devido ao bypass do duodeno ou a rápida chegada do alimento ao final do trato gastrointestinal. Estudo recente em ratos demonstra que a exclusão ou bypass do duodeno levaria a um aumento da incretinas teoricamente  pela exclusão da ação de anti-incretinas desta região.

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Figura 4 – Efeitos da cirurgia metabólica sobre a secreção dos hormônios intestinais


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CONCLUSÃO

Um novo conhecimento do papel dos hormônios gastrointestinais na obesidade e no balanço energético foi recentemente descoberto. A lista de peptídeos intestinais que atuam no mecanismo apetite e gasto energético continua a crescer, e acredita-se que muitos outros hormônios serão identificados. Alem do mais, a aparente importância das alterações nos peptídeos intestinais causadas pelas intervenções cirúrgicas no trato gastrointestinal podem abrir caminho para novas técnicas cirúrgicas como modalidade de tratamento. Claro que muitos questionamentos continuam em aberto como a possibilidade dos peptídeos intestinais participarem da etiologia genética da obesidade e diabetes assim como o um melhor entendimento da interação entre sinalizações dos peptídeos a longo e curto prazo na manutenção do peso corporal.

Adquirindo estes conhecimentos, intervenções tanto farmacológicas ou cirúrgicas que modulem sinais dos peptídeos intestinais com a saciedade podem nos oferecer uma nova arma no controle da epidemia de obesidade e diabetes.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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