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Dr. David Salomão Lewi

> Professor adjunto da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
> Médico Infectologista do Hospital Albert Einstein

 

1
INTRODUÇÃO

Classicamente considera-se o paciente diabético mais propenso ao desenvolvimento de infecções, sejam elas bacterianas, fúngicas ou virais. Porém, contrariamente ao senso comum, muitos estudos populacionais não evidenciam a associação de diabetes com maior susceptibilidade às infecções em geral. Mais recentemente, estudo prospectivo com acompanhamento por 12 meses de pacientes diabéticos tipo1 e 2 comparados com 18 mil controles hipertensos, observou-se um risco 30 a 40% maior nos diabéticos para o desenvolvimento de infecções do trato respiratório inferior, trato urinário, pele e mucosas. Nos pacientes diabéticos as infecções do trato urinário inferior foram até 100% mais frequentes quando comparados com os hipertensos não diabéticos. Sabe-se também que algumas infecções são mais frequentes em pacientes diabéticos e outras são exclusivas destes, e existem evidentes alterações imunitárias em pacientes com diabetes (tabela 1), como descreveremos a seguir.

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2
FISIOPATOGENIA
DIABETES E IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL

Várias alterações imunitárias vêm sendo descritas no diabetes, sendo a imunidade celular mais comprometida, com alterações nos polimorfonuclares, monócitos e linfócitos. Nos polimorfonucleares há alterações na aderência, quimiotaxia, fagocitose, queima oxidativa e capacidade bactericida intracelular, havendo estudos que demonstram relação inversa entre este ultimo mecanismo imunitário e os níveis de hemoglobina glicada.

Não existem evidências de grandes alterações na resposta imunitária humoral no diabetes, ocorrendo níveis normais de imunoglobulinas e resposta imunitária humoral aos antígenos vacinais semelhante à de indivíduos não diabéticos.

 

3
INFECÇÕES PECULIARES

Mucormicose rinocerebral

Cinquenta a 75% dos casos de mucormicose rinocerebral ocorrem em diabéticos, sendo a cetoacidose o maior fator predisponente. Como agentes infecciosos destacam-se as espécies Rhizopus, Absidia e Mucor, da família Mucoracea. A partir da inalação e penetração do fungo nos seios paranasais ocorre a germinação, com invasão do palato, seio esfenóide e seio cavernoso, podendo envolver a órbita e invadir o cérebro. O quadro clínico é caracterizado por febre, cefaléia, dor e edema facial, ocular e periorbital. Cerca de 40% dos pacientes apresentam lesão necrótica na mucosa nasal ou palato, devido à isquemia tecidual, por invasão vascular (figura 1). Na evolução pode ocorrer ptose palpebral, oftalmoplegia e perda visual, por envolvimento orbitário. No comprometimento da artéria carótida pode ocorrer extenso acidente vascular cerebral isquêmico. A pesquisa direta em fluidos biológicos suspeitos, em secreções nasais ou em material coletado no palato revela, com hidróxido de potássio a 10% (KOH), hifas hialinas, largas, não septadas, ramificadas com ângulo de 90º (figura 2). O tratamento consiste em extenso desbridamento e altas doses de anfotericina lipossomal.

Figura 1 – 

 

Figura 2 – 

 

Otite externa maligna

Infecção associada ao diabetes em cerca de 90% dos casos pode evoluir para comprometimento cerebral quando não tratada (8). O risco é maior em pacientes que praticam natação, nos que usam aparelhos auditivos e nos mal controlados.Pseudomonas aeroginosa é o principal agente envolvido. O quadro clínico é caracterizado por dor, presença de tecido de granulação e evidência clínica e radiológica de erosão do conduto auditivo. O diagnóstico é feito através da cultura da secreção do conduto auditivo, com comprovação do agente infeccioso. Pode ocorrer comprometimento do nervo facial por infiltração temporal, comprometimento da mastóide e lesão de nervos craniais do IX ao XII pares, quando a extensão do processo atinge a base do crânio. O tratamento envolve debridamento cirúrgico extenso e uso de antibioticoterapia com cefalosporinas antipseudomonas ou beta lactâmicos por 4 a 6 semanas. A mortalidade atinge 30% dos pacientes quando há comprometimento intracranial. 

Colecistite enfisematosa

Rara infecção do trato biliar, associa-se ao diabetes em 30 - 35% dos casos. Predomina em homens, com crepitação à palpação abdominal e demonstração de gás na radiografia simples do abdome ou na tomografia. Em cerca de 50% dos pacientes a afecção ocorre sem a presença de litíase biliar, podendo ocorrer perfuração ou gangrena da vesícula. O tratamento é cirúrgico, com colecistectomia e terapia antimicrobiana complementar de largo espectro. 

Infecções do trato urinário

Mulheres diabéticas podem ter de 2 a 3 vezes mais bacteriúria do que pacientes não diabéticas. Apesar de controvérsias quanto ao tratamento da bacteriúria assintomática, o risco de infecção do trato urinário superior, como pielonefrite, chega a ser de 4 a 5 vezes maior em pacientes diabéticas, sendo muito frequente o comprometimento bilateral. A infecção geralmente é ascendente, destacando-se como patógenos Escherichia coli, Enterobacter, Proteus e, Klebsiella. Preconiza-se antibioticoterapia prolongada por 10 a 14 dias, havendo risco de complicações como abscesso renal e perirrenal, pielonefrite enfisematosa e necrose papilar. 

A pielonefrite enfisematosa, em particular, é uma complicação praticamente vista somente em diabéticos (90% dos casos). Resulta de uma pielonefrite multifocal aguda, sendo a Escherichia coli o agente mais comum. Outros bacilos Gram negativos são descritos, como Enterobacter aerogenes, Klebsiella sp. e Proteus sp. Ocasionalmente Streptococcus sp. e Candida podem ser os agentes etiológicos. As mulheres têm, pelo menos, o dobro da probabilidade de desenvolver a manifestação, sendo a obstrução do trato urinário por cálculos um fator predisponente. Além do quadro de dor, febre e toxemia, observa-se massa palpável no flanco, podendo ser demonstrado gás na loja renal, mesmo à radiografia simples do abdome. A tomografia leva ao diagnóstico de certeza, contribuindo para a localização do processo no parênquima renal, no espaço perirenal ou no sistema coletor renal (pielite enfisematosa). Além da antibioticoterapia, é necessária a nefrectomia quando há comprometimento renal ou perinefrético. Nos casos de pielite, a resolução da obstrução através de cateterismo pode ser suficiente para melhora do prognóstico.

Gangrena de Fournier

É outra afecção de ocorrência predominante em pacientes diabéticos (até 60% dos casos). Os pacientes desenvolvem uma grave forma de celulite, com fasceíte necrotizante envolvendo os músculos adjacentes, principalmente na região perineal.  A etiologia é polimicrobiana, havendo isolamento de bacilos Gram negativos, estreptococos aeróbicos e anaeróbicos, Clostridium e Bacteroides. Dor, edema e necrose perineal são característicos da evolução. A infecção leva a rápida deterioração clínica, impondo-se extenso desbridamento – algumas vezes com orquiectomia – antibioticoterapia de amplo espectro e oxigenoterapia hiperbárica. Apesar do tratamento apropriado, a  mortalidade chega a 30 a 40% dos casos.

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Figura 3 – 

 

Infecção no Pé Neuro-isquêmico

Problema bastante comum no diabetes, pois 25% em média dos pacientes diabéticos têm neuropatia, e cerca de 35% a 40% dos pacientes diabéticos com úlceras nos pés sofrerão amputação num período de 3 anos. Considera-se ainda que mais de 50% das amputações de extremidades, não decorrentes de trauma, são relacionadas ao diabetes. Inúmeros são os fatores predisponentes, destacando-se os traumas de sapatos, com formação de úlceras e abrasões não percebidas devido à neuropatia, além da presença de onicomicoses e dermatomicoses. (figura 4).

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Figura 4 – 

 

O comprometimento ósseo, denotando osteomielite, pode ser clinicamente visível, podendo-se também eventualmente palpar o osso comprometido ou tocá-lo com um instrumento pontiagudo, através da úlcera. Já o envolvimento ósseo evidenciado em radiografias simples denota uma infecção com mais de 15 a 20 dias de evolução, e com perda óssea de mais de 50%. A cintilografia com leucócitos marcados e a ressonância magnética, por sua vez, são métodos de imagem que propiciam um diagnóstico mais precoce.

O tratamento das infecções moderadas resume-se, na maior parte das vezes, em antibioticoterapia com duração média de 2 semanas. Nas infecções graves é fundamental o desbridamento, realizando-se a limpeza dos seqüestros ósseos nos casos de osteomielite. A cobertura antimicrobiana empírica deve incluir agentes ativos contra S. aureus, Pseudomona, enterococcos e anaeróbios e o tempo de tratamento dado o comprometimento ósseo não deve de pelo menos 4 a 6 semanas.

Profilaxia

Apesar de ser difícil prevenir a grande parte das infecções nos pacientes diabéticos, vários estudos indicam que um melhor controle glicêmico diminui seu risco e que, uma vez presentes, elas têm melhor prognóstico no paciente com bons níveis de hemoglobina glicada 16.  Dada a alta frequência de infecções nas extremidades, é fundamental a inspeção regular das mesmas. 

Preconiza-se, ainda, a imunização ativa no paciente diabético, destacando-se as vacinas antigripal anual e  anti-pneumocócicas de polisacarídeos (Pneumo-23®) e conjugado (Prevnar-13®).


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Nirmal J, Caputo G, Wietekamp M, et al: Primary care: Infections in patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 341:1906, 1999.
  2. Increased risk of common infections in patients with type 1 and 2 diabetes melllitus. Muller, L. Clin Infect Dis, aug 41(3):281-8) 2005.
  3. Delamaire M, Maugendre D, Moreno M, et al: Impaired leucocyte function in diabetic patients. Diabetic Med 14:29, 1997.
  4. Meyer BR, Wormser G, Hirschan SZ, et al: Rhinocerebral mucormycosis: Premortem diagnosis and therapy. Arch Intern Med 139:557, 1979.
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  7. Walsh T, Hiemenz J, Seibel N, et al: Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: Analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 26:1383, 1998.
  8. Sapico F, Bessman A: Infections in the diabetic patient. Infect Dis Clin Pract 1:339, 1995.
  9. Calvet H, Yoshikawa: Infections in Diabetes in  Inf. Dis Clin North am. jun 15(2), 407-21, 2001.
  10. Patterson JE, Andriole VT: Bacterial urinary tract infections in diabetes. Infect Dis Clin North Am 11:735, 1997.
  11. Evanoff GV, Thompson CS, Foley R, et al: Spectrum of gas within the kidney: Emphysematous pyelonephritis and emphysematous pyelitis. Am J Med 83:149, 1987.
  12. Paty R, Smith AD: Gangrene and Fournier's gangrene. Urol Clin North Am 19:149, 1992.
  13. Sentochnik DE: Deep soft tissue infections in diabetic patients. Infect Dis Clin North Am 9:53, 1995.
  14. Bilton BD, Zibari GB, McMillan RW, et al: Aggressive surgical management of necrotizing fasciitis serves to decrease mortality: A retrospective study. Am Surg 64:397, 1998.
  15. Lipsky BA: Osteomyelitis of the foot in diabetic patients. Clin Infect Dis 25:1318, 1997.
  16. Common infections in diabetes: pathogenesis, management and relationship to  glycaemic control. Peleg AY, Weerarathna T, McCarthy JS, Davis TM. Diabetes Metab Res RevJan;23(1):3-13,  2007.

 

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Dr. Gustavo Polacow Korn

> Doutor em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina

 

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Dr. Maurício Malavasi Ganança

> Professor Titular em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina

 

 

1
INTRODUÇÃO

Nos pacientes diabéticos podem ocorrer sintomas otoneurológicos, como vertigens, tonturas não rotatórias, perda auditiva, flutuação da audição, plenitude aural (sensação de orelhas tapadas) e zumbido.

O labirinto, particularmente sensível às alterações do metabolismo, tem seu gradiente elétrico e as características iônicas da endolinfa regulados pela bomba de sódio-potássio adenina trifosfatase, dependente de um aporte constante de energia e fluxo sanguíneo adequado.(1) Prejuízos nesses mecanismos acarretarão sintomas otoneurológicos.

Há inúmeras observações correlacionando alterações do metabolismo de carboidratos e sintomas otoneurológicos. No entanto, as que tratam especificamente do diabetes mellitus são restritas, especialmente focalizando sintomas vestibulares como alterações do equilíbrio corporal. Num banco de dados com 10.335 pacientes otoneurológicos, o diabetes foi observado em 4,99%.(2)

Em vista da totalidade das publicações tratarem separadamente sintomas vestibulares e auditivos, faremos uma abordagem semelhante, não obstante estes sintomas deverem sempre ser analisados em conjunto.

Em relação aos sintomas auditivos, ênfase será dada a surdez súbita, uma urgência otoneurológica que necessita de pronta intervenção.

Quanto ao tratamento, o controle do diabetes é fundamental, assunto primordial desse livro. Ao lado de enfatizar o controle glicêmico, faremos considerações mais específicas e pertinentes à nossa área.

 

2
ALTERAÇÕES AUDITIVAS

mod-2-cap-9-imagem1Identificada inicialmente por Jordão, em 1857, a associação entre diabetes mellitus e perda auditiva tem sido motivo de controvérsias. É observada principalmente em doenças genéticas, sendo a mais conhecida a Síndrome de Wolfram, uma condição neurodegenerativa progressiva de herança autossômica recessiva, caracterizada por diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofia óptica e perda auditiva neurossensorial. Algumas doenças de origem mitocondrial também envolvem perda auditiva e diabetes.(3)

Em uma revisão procurando relação "causa e efeito" entre diabetes mellitus e perda auditiva, a angiopatia e a neuropatia diabéticas foram responsabilizadas.(4)

Outra extensa revisão não logrou implicar o diabetes como causa de perda auditiva. Há achados conflitantes em todos os aspectos: audiométricos, eletrofisiologia da audição e histopatologia. A qualidade dos dados disponíveis e o controle inadequado de variáveis impedem uma metanálise ou uma revisão sistemática. Mesmo os estudos com grande número de pacientes carecem de conclusões satisfatórias. A maioria deles exclui indivíduos idosos para minimizar os efeitos da presbiacusia nos resultados, exatamente onde há maior prevalência de complicações do diabetes.  Impõe-se, portanto, um estudo longitudinal, em grande escala, em pacientes de todas as idades, com um grupo controle contemporâneo, bem pareado para todas as variáveis possíveis.(3)

Apesar da existência de uma grande bateria de exames para topografar a lesão como estudo da função das células ciliares externas (emissões otoacústicas), função do oitavo nervo craniano e tronco encefálico (potenciais auditivos de tronco encefálico), além do exame de processamento auditivo, não há para a cóclea um exame equivalente ao exame fundoscópico.(5)

A associação entre diabetes e perda auditiva neurossensorial foi verificada principalmente nas frequências agudas.(6) Pacientes diabéticos com idade de 60 anos ou menos podem apresentar perda auditiva precoce em altas frequências, similar à presbiacusia precoce.(7) Mais comum em pacientes diabéticos do que em não diabéticos, a gravidade da perda auditiva parece correlacionar-se com a progressão da doença, refletida pela elevação da creatinina sérica, podendo ser decorrente da microangopatia.(8)

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Em 1200 pacientes com zumbido, o diabetes foi observado em 16%.(9)

Em um estudo transversal, por meio de um levantamento nacional nos Estados Unidos de uma amostra da comunidade de indivíduos entre 20 e 69 anos (5140 participantes), com história de diabetes tipo1 ou 2 (399), observou-se um aumento do risco de perda auditiva,  "odds ratio" ajustado, de 1,82 a 2,16, sendo que o grau de perda auditiva variou de leve a moderada, causando alterações difíceis de serem detectadas sem um triagem auditiva. Os autores sugerem que a perda auditiva pode ser uma complicação pouco reconhecida da diabetes.(10)

Em outro estudo transversal em uma população com 2306 indivíduos, divididos em grupo jovem (40 a 64 anos, 4,7% diabéticos) e idosos (65 a 86 anos, 9,4% diabéticos), foi observada como efeito da diabetes a perda da audição nas frequências altas, mais pronunciada no grupo jovem.(11)

Há estudos específicos em pacientes diabéticos dos tipos 1 e 2. Foi observado em crianças com diabetes tipo 1 que a perda auditiva ocorre precocemente, principalmente nas frequências médias e agudas, e que a perda auditiva está relacionada à duração da doença, ao grau de controle metabólico – especificamente à hemoglobina glicada – e à presença de complicações angiopáticas. O controle glicêmico pode prevenir ou protelar a perda auditiva.(12)

Os testes audiométricos convencionais podem não ser sensíveis para detectar a fase inicial da perda auditiva, nem para determinar o tipo e a topografia dessa perda. Na identificação precoce da perda auditiva em pacientes com diabetes tipo 1 com audiometria normal, foi utilizado o uso combinado de diferentes procedimentos objetivos para monitorizar as porções centrais e periféricas da via auditiva. Os potenciais auditivos de tronco encefálico e as otoemissões acústicas (que avaliam o funcionamento das células ciliadas externas da cóclea) revelaram alterações cocleares e na via auditiva retrococlear, respectivamente. Observou-se que a perda auditiva em diabéticos é geralmente leve e subclínica, podendo ser detectada por métodos audiológicos objetivos e precisos. Por meio de emissões otoacústicas, foram estudados pacientes com diabetes tipo 1 e comparados esses achados com pacientes sem diabetes e com pacientes diabéticos com complicações microvasculares (retinopatia e nefropatia). Observaram-se alterações cocleares em pacientes diabéticos com ou sem microangiopatia.(13) A falta de correlação significativa entre o grau de complicação microvascular na retina e nos rins e a redução da função coclear sugere um prejuízo funcional das propriedades das células ciliadas externas. Isto provavelmente decorre de alterações metabólicas precoces no diabetes, como a glicação não-enzimática, relacionada à hiperatividade dos radicais livres de oxigênio, e não diretamente da microangiopatia diabética.(14)  Outra observação é que a cóclea parece ser menos propensa a lesões do que o tecido cerebral. Isso pode ocorrer devido à rica vascularização coclear e às suas numerosas anastomoses.(13)

mod2-cap9-imagem2-bOutros estudos deram ênfase para o diabetes tipo 2. No estudo da relação entre perda auditiva e diabetes tipo 2 em pacientes com 55 anos ou mais, observou-se que o uso de aparelho auditivo era 3 a 4 vezes mais prevalente em pacientes diabéticos tipo 2 do que em indivíduos não diabéticos da mesma faixa etária. Dentro do grupo com diabetes, 48% apresentaram perda auditiva.(15) Em outro estudo de perda auditiva em pacientes diabéticos tipo 2, observou-se que, comparado aos controles, o grupo com diabetes apresentou perda auditiva subclínica e alteração da resposta dos potenciais evocados do tronco encefálico, independentemente de haver neuropatia periférica, retinopatia ou nefropatia.(16)  Em homens de meia idade, o diabetes tipo 2 está associado com perda auditiva, independentemente dos fatores relacionados ao estilo de vida.(17) Em uma meta-análise da associação entre diabetes tipo 2 e perda auditiva, observou-se maior incidência de perda auditiva ao menos em grau leve quando comparado com controles. As perdas foram observadas em todas as frequências, com mais relevância clínica nas frequênciasagudas. E as alterações dos potenciais auditivos de tronco encefálico sugerem comprometimento retrococlear. Além disso, a idade e a duração da diabetes apresenta papel importante na ocorrência da perda auditiva relacionada a diabetes.(18) Outra meta-análise sugere a maior prevalência de perda auditiva em diabéticos comparado a não diabéticos, independente da idade.(19)

Em relação ao tratamento, além do controle do diabetes, pode-se usar a reabilitação auditiva com o uso de próteses auditivas de amplificação sonora. Essa modalidade de reabilitação é particularmente importante no idoso, uma vez que o diabetes também representa uma das causas de perda auditiva nessa faixa etária. A reabilitação auditiva pode ser analisada com mais detalhes em outro artigo.(20)

 

3
SURDEZ SÚBITA

A surdez súbita merece destaque, pois é entidade otoneurológica muito estudada em pacientes diabéticos. Pode ser definida com uma perda auditiva maior do que 30dB em pelo menos três frequências consecutivas adjacentes, de instalação súbita ou em um tempo máximo de até 72 horas.(21)

A prevalência de diabetes nos casos unilaterais está entre 11 e 16,2%,(21-23) fadados a perda auditiva pior,(22) sendo de 37,5% nos casos bilaterais.(13)

Pacientes diabéticos apresentam maior risco de desenvolver surdez súbita. E o risco aumenta com a gravidade da diabetes. Além disso, comorbidades como coronariopatia ou retinopatia em pacientes diabéticos parecem estar associadas com um risco maior de desenvolvimento de surdez súbita.(24) 

Dois relatos de casos destacam-se pela descrição de pacientes com surdez súbita acompanhada de zumbido em que foi realizado o diagnóstico de diabetes "a posteriori".(25, 26) Isso nos leva a pensar que, nos casos de perda aguda da audição, o diabetes não diagnosticado deve ser considerado entre outros fatores causais.

Em um estudo com 67 pacientes diabéticos com surdez súbita, a perda auditiva do tipo profunda no ouvido lesado foi comumente associada à perda auditiva no ouvido contralateral; a idade e a glicemia pós-prandial apresentaram correlação significativa com a perda auditiva contralateral. O prognóstico pior da surdez súbita em pacientes diabéticos poderia ser decorrente de lesões microvasculares pré-existentes no ouvido interno, sendo a glicemia pós-prandial um indicador de risco para disfunção coclear em pacientes diabéticos.(27)

Benefícios do tratamento com altas doses de glicocorticóides são relatados e sugeridos em pacientes diabéticos com surdez súbita.(27) Outra opção é a dexametasona intratimpânica,(28) uma alternativa não destituída de riscos, cuja indicação deve ser avaliada caso a caso.

 

4
ALTERAÇÕES VESTIBULARES

Algumas alterações metabólicas, como as presentes no diabetes mellitus, conduzem a alterações da função vestibular.(29)

É importante ressaltar que doenças metabólicas como o diabetes podem causar tontura, não apenas pelo comprometimento do sistema vestibular (que, além do labirinto, envolve o VII par craniano, o tronco encefálico, o cerebelo, as vias vestibulares e o córtex cerebral), como também dos sistemas visuais e proprioceptivos.(30)

Há uma ampla divergência de opiniões em relação à frequência de diabetes ou hiperinsulinismo nos pacientes com doença de Menière (caracterizada por episódios de vertigem, acompanhados de zumbido, perda auditiva e plenitude aural, cujo substrato fisiopatológico é uma hidropisia do compartimento endolinfático). Outro ponto de controvérsia é que as respostas relatadas às intervenções nutricionais foram baseadas em sintomas subjetivos, sendo possível que a melhora tenha ocorrido, ao menos em parte, secundariamente à restrição de sal, à redução da hiperinsulinemia e à redução da hiperlipidemia e da hiperviscosidade sanguínea, resultantes da diminuição da ingesta de gorduras.  Além disso, um dos problemas na mensuração objetiva da função vestibular nos pacientes com diabetes é a alta incidência de anormalidades na eletronistagmografia, sem queixa de tontura ou outros sintomas otoneurológicos. Muitos estudos em pacientes com diabetes insulinodependente demonstraram uma ampla variedade de anormalidades periféricas e centrais.(29)

Foi observado em crianças e jovens que os distúrbios metabólicos presentes no tipo 1 de diabetes podem afetar diferentes partes do órgão vestibular, principalmente a região central. Além disso, o acometimento do órgão vestibular no diabetes tipo 1 depende principalmente da incidência e gravidade das hipoglicemias, da duração da doença, e, em certa medida, do grau de compensação metabólica do diabetes. Muitos pacientes apresentaram comprometimento do aparelho vestibular, evidenciado pelas alterações na eletronistagmografia, mesmo na ausência de queixas otoneurológicas.(31)

Também tem destaque no diabetes a vertigem posicional paroxística benigna (VPPB). A VPPB, causa mais comum de vertigem de origem periférica, é caracterizada por breves episódios de vertigem, náusea e/ou nistagmo de posicionamento às mudanças de posição da cabeça. Em um estudo com 176 pacientes com VPPB, foi observado que 14% tinham diabetes. Segundo as faixas etárias, observou-se o seguinte: abaixo dos 50 anos – 6%; 50-64 anos –   10%; 65-75 anos – 20%; acima dos 75 anos – 43%.(32) Um estudo histológico sugere que indivíduos diabéticos com longa duração (mais de 20 anos) da doença apresentem maior probabilidade de apresentar VPPB.(33)

Além do controle do diabetes, o tratamento otoneurológico também envolve recursos medicamentosos, exercícios de reabilitação vestibular, orientações nutricionais e apoio psicológico e/ou psiquiátrico, quando necessários. A cirurgia é tratamento de exceção. É interessante mencionar que o diabetes é uma das condições sistêmicas que podem interferir na compensação vestibular,(34) de forma que seu controle é fundamental para a eficácia dos exercícios de reabilitação vestibular.

 

5
COMENTÁRIOS FINAIS

Os sintomas otoneurológicos podem interferir de forma significativa na qualidade de vida dos pacientes diabéticos. O controle do diabetes, associado à reabilitação auditiva e à terapia otoneurológica integrada são de grande valia no tratamento das alterações auditivas e do equilíbrio corporal em pacientes diabéticos.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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Dr. Alberto Ramos

> Professor do Curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG)
> Mestre em Medicina pela Universidade Federal da Bahia
Coordenador da Pós-Graduação do Hospital Universitário Alcides Carneiro da UFCG

 

1
INTRODUÇÃO

A pele é o órgão que envolve o corpo determinando seu limite com o meio externo. É considerado o órgão mais extenso, correspondendo a 16% do peso corporal. Tem diversas funções, como regulação térmica, defesa orgânica, controle do fluxo sanguíneo, proteção contra agentes do meio ambiente e funções sensoriais.

O diabetes induz várias formas de alterações dermatológicas, a maioria causada por danos à homeostase cutânea, ocasionados tanto pelas anormalidades metabólicas quanto pelas complicações vasculares e neuropáticas. 

A hiperglicemia induz anormalidades celulares por várias vias metabólicas: glicação não-enzimática das proteínas, ativação da aldose redutase, ativação do diacilglicerol fosfatil quinase C. Produtos finais da glicosilação ocasionam alterações na elasticidade e espessura da pele, que facilitam os ferimentos e dificultam a cicatrização. A insulina é fator de crescimento essencial para induzir a proliferação dos queratinócitos, e seu déficit pode também estar ligado a alterações na cicatrização. O Fator de Crescimento Neural (FCN) também está envolvido na proliferação dos queratinócitos. Nas células basais da epiderme de pessoas com diabetes foi encontrada depressão da expressão gênica do FCN.

A hidratação do tecido subcutâneo depende de um fator umidificante solúvel em água, dos lipídios intercelulares e dos lipídios nas glândulas sebáceas. A diminuição da hidratação em diabéticos é semelhante à encontrada em idosos e pode estar relacionada com a hiperglicemia e/ou com a inibição da transdução do sinal da insulina. É fator de risco para lacerações e infecções (figura 1).

 

Figura 1 – Desidratação da pele


Diferentes autores encontram diferentes prevalências para as várias dermatopatias encontradas no diabético. A pele, talvez de forma mais intensa que outros órgãos, retrata com mais veracidade os vários determinantes da doença, sejam eles sociais, étnicos e de gênero.

As alterações cutâneas podem acometer cerca de 30% das pessoas com diabetes e podem ser classificadas em três categorias (Tabela 1). Esta classificação será a utilizada neste capítulo.

 

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2
DOENÇAS DE PELE RELACIONADAS AO DIABETES

Necrobiose Lipoídica (NL) 

Lesão relativamente rara, em geral se inicia por uma pápula ligeiramente elevada de 1 a 3 mm de diâmetro, completamente contornada por bordas afiadas. Pode ter várias gradações de cor ou ser moderadamente eritematoso apesar de não desaparecer com a pressão. Mais tarde torna-se redonda ou oval, ou ainda apresenta-se como placas irregulares, porém de bordos bem definidos, de consistência firme e de superfície brilhante. Pode aparecer ulceração no centro. A superfície pode apresentar-se brilhante, pintalgada de manchas amareladas e atravessada por finos vasos (figura 2).

 


Figura 2 – Necrobiose Lipoídica


Há risco de infecções secundárias agravada pela piora das condições circulatórias, aparecendo lesões ulceradas de fundo raso, difíceis de ocultar.

Não existe tratamento específico para a NL, embora o controle glicêmico adequado diminua a possibilidade de infecções secundárias e melhore a situação vascular. Injeções intradérmicas de corticóides e remoção cirúrgica seguida de enxerto, já foram tentadas, com resultados conflitantes. Para as lesões ativas e/ou secundariamente infectadas, recomenda-se a higiene meticulosa e eventualmente o uso de antibióticos. A cronicidade e as ocasionais remissões espontâneas da NL criam dificuldades para avaliar a eficácia dos vários tratamentos propostos.

Dermopatia diabética

É a alteração cutânea mais comum no diabetes, ocorrendo em cerca de 40% dos pacientes com mais de 50 anos variando entre 7 e 70% . Quando presente manifesta-se com pequenas manchas arredondadas, atróficas, circunscritas, encontradas principalmente nas extremidades inferiores (figura 3). Tais manchas podem aparecer isoladas ou em grupos, em número variável, geralmente bilaterais, não-simétricas. Inicialmente pequenas e claras, tendem a coalescer e tornar-se mais escuras (Figuras 3, 4 e 5). Não doem nem tendem a ulcerar. A localização na região anterior das pernas sugere etiologia traumática.

 

Figura 3 – Dermopatia diabética

 

Figura 4 – Dermopatia diabética

 

Figura 5 – Dermopatia diabética

 

O aspecto histológico é de edema na derme, espessamento dos vasos sanguíneos superficiais, extravasamento de eritrócitos e discreto infiltrado linfocitário. Os eritrócitos extravasados contêm depósito de hemosiderina, o que provavelmente é responsável pela pigmentação amarronzada.

Estudos mais recentes têm encontrado relação entre a sua presença e complicações, assim como com a duração do diagnóstico. São assintomáticas e não existe tratamento específico.

Bolha diabética

Alguns autores preferem o termo bulose idiopática ocorrendo em diabéticos, uma vez que essa complicação pode acometer não-diabéticos, principalmente idosos. Pouco comum, ocorre em aproximadamente 0,5% dos diabéticos. Não foram relatadas em crianças. São mais comuns em homens e guardam relação com o tempo de diabetes. Aparecem predominantemente na região dorsal de mãos, pés cotovelos e terço inferior das pernas (figura 6). As bolhas se desenvolvem espontânea e subitamente, e são geralmente assintomáticas. Quando aumenta a tensão no seu interior o paciente pode referir sensação de ardor, embora na periferia das lesões não exista eritema.

 

Figura 6 – Bolha diabética

 

As lesões regridem espontaneamente após duas a cinco semanas, geralmente sem deixar marcas, embora possam recorrer. O tratamento consiste em cuidados locais de assepsia.

Xantomas eruptivos

O xantoma é uma manifestação de deposição de lipídeos na pele e tendões. Histologicamente contém células gigantes e células espumosas, que são fagócitos repletos de lipídeos. Existem quatro tipos ou variedades de xantomas: planos, tuberosos, eruptivos e tendinosos. Essas lesões podem ocorrer em indivíduos normolipêmicos com desordens nos histiócitos (xantogranuloma juvenil, xantogranuloma disseminado), em pacientes com hiperlipoproteinemias primárias e secundárias. Em diabéticos, o aparecimento de xantomas sugere controle inadequado. Geralmente existe aumento do colesterol e principalmente de triglicérides. As lesões mais características são pápulas firmes, vermelho-brilhantes, geralmente com halo inflamatório, com cerca de 5 mm de diâmetro (figuras 7 e 8).

 

Figura 7 – Xantoma eruptivo

 

Figura 8 – Xantoma eruptivo

 

Os locais preferidos são cotovelos, joelhos, nádegas, ombros, tórax e face. O tratamento consiste no controle glicêmico e lipídico e eventualmente na retirada cirúrgica.

Acantose nigricans

É uma lesão caracterizada por hiperpigmentação, papilomatose e hiperceratose da pele, ocorrendo principalmente nas pregas cutâneas. É um marcador da resistência à insulina, estando presente tanto em diabéticos como em pessoas com risco aumentado para diabetes. Antigamente era condição rara e quase sempre associada à malignidade. Estudos mais recentes apontam para uma prevalência cada vez maior, principalmente em populações emergentes.

Microscopicamente, a acantose nigricans (AN) é caracterizada por aumento do número de melanócitos com hipertrofia papilar e hiperceratose. É possível que a ação excessiva da insulina e do Insulin Growth Factor 1 nos queratinócitos seja o fator causal de hiperplasia e pigmentação da epiderme.

Recentemente foi proposto um escore para quantificar a acantose visando uma melhor caracterização do grau de acantose e de utilidade para avaliar o impacto causado pelo tratamento (Tabela 2). Apesar de ilustrativo, não me parece um método prático para acompanhamento.

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Apesar de a imensa maioria dos casos de acantose estar associada à resistência à insulina, é importante diferenciar a acantose associada à malignidade. Anamnese e exames físicos cuidadosos são importantes. Se o paciente desenvolveu AN de forma rápida, especialmente nas regiões palmar e plantar, sem história familiar de diabetes e sem biótipo sugestivo de resistência à insulina, a malignidade deve ser considerada. Adenocarcinomas são os tumores mais comuns, sendo que em 60% dos casos são gástricos, seguidos por colón, ovário, pâncreas, reto e útero.

Também pode ser encontrada em pessoas com diabetes tipo 1 (figura 15).

 

Figura 15 – Acantose em paciente com diabetes tipo 1


Frequentemente pode ser vista no diabetes lipoatrófico. Nestes casos responde bem ao tratamento com metformina (fig. 16 e 17).

Figura 16 – Acantose em paciente com diabetes lipoatrófico

 

Figura 17 – Acantose em paciente com diabetes lipoatrófico após 3 meses de metformina

 

O tratamento é etiológico. O incentivo às mudanças de estilo de vida visando diminuir a resistência à insulina é fundamental. Se não for suficiente, o uso de drogas como a metformina e as tiazolidinedionas costuma ser efetivo na maioria dos casos.

Líquen plano

Ocorre em 1,6% a 3,8% da população diabética, principalmente do tipo 1. Doença de etiologia autoimune, apresenta-se como lesão pruriginosa, com pápulas violáceas de topo liso, principalmente em cotovelos, punhos, terço inferior das pernas e região lombar (figura 18). As mucosas, incluindo boca em genitais, podem estar comprometidas em dois terços dos pacientes. Os achados histológicos incluem hiperceratose, engrossamento da camada granular, acantose e irregularidades dentárias. Os objetivos do tratamento são diminuir o prurido e acelerar a regressão das lesões. Para tanto podem ser usados anti-histamínicos e retinóides (por exemplo, a acitretina) sistêmicos e corticóides tópicos. Alguns autores sugerem evitar o uso de corticóides sistêmicos pela possibilidade maior de recidiva após suspensão.

 

Figura 18 – Líquen plano

 

Vitiligo

Doença autoimune tem frequência aumentada em pessoas com diabetes tipo 1, chegando a 9% em um estudo. Nos 536 pacientes com diabetes tipo 1 atendidos em nosso serviço, não existe nenhum caso da doença. Os resultados do tratamento cubano que esteve em voga durante algum tempo não foram superiores aos da fototerapia convencional.

Psoríase

Existe controvérsia sobre essa associação. Parece ser maior a frequência em homens abaixo dos 50 anos. Em um estudo com diabéticos tipo 1 foi encontrada prevalência de 6%, enquanto na população não-diabética a prevalência é de 1,4%. Nos pacientes tipo 1 atendidos em nosso serviço temos apenas 1 caso. Pacientes que apresentam a doença precocemente e têm história familiar positiva evoluem de forma mais grave do que os pacientes que iniciam tardiamente e não têm casos semelhantes na família.

Infecções

Além de mais frequentes, as infecções progridem mais rapidamente em diabéticos. O motivo é a diminuição das defesas em pacientes cronicamente mal compensados.

Bacterianas

Além da relativa deficiência imunológica do diabético, a redução da circulação e o comprometimento neurológico tornam o diabético presa mais fácil de infecções bacterianas de gravidade e frequência variáveis (figuras 19, 20, 21 e 22). A incidência e a gravidade guardam relação com o grau de controle, a existência ou não de complicações e o cuidado de higiene. O paciente com alterações circulatórias ou neurológicas e cronicamente mal controlado deve ser encarado com imunodeficiente e tratado de forma mais agressiva, obviamente monitorizando cuidadosamente as possíveis complicações. Grande parte dos pacientes tem infecções multibacterianas tornando a associação de antibióticos bem mais comum que em pacientes não diabéticos.

 

Figura 19 – Infecção bacteriana

 

Figura 20 – Infecção bacteriana

 

Figura 21 – Infecção bacteriana

 

Figura 22 – Infecção bacteriana

 

Fúngicas

Raramente são graves. No entanto, servem de porta de entrada para microrganismos, com consequências potencialmente severas.

Dermatofitoses

Condições muito frequentes em diabéticos, podendo atingir cerca de 82% deles. Nos estágios precoces aparece discreto prurido, eritema e maceração entre os dedos. Embora sejam mais comuns nos pés, outras regiões podem ser atingidas (figuras 23 e 24). São de extrema importância as medidas preventivas como a higiene local, evitando umidade. O tratamento costuma ser a aplicação local de antifúngicos. Em casos mais graves pode ser necessário o uso de antifúngicos e antibióticos sistêmicos. Facilitam o aparecimento e a evolução de infecções bacterianas (figura 25).

Figura 23 – Dermatofitose

 

Figura 24 – Dermatofitose

 

Figura 25 – Lesão infectada complicando micose prévia

 

Monilíase

Normalmente a Candida albicans não é habitante de pele e mucosas, sendo de baixa patogenicidade. Em pacientes diabéticos, no entanto, parece existir uma predisposição a esse microrganismo. As queixas incluem eritema, prurido, edema e escoriações. Frequentemente se formam pequenas pústulas. Pode haver infecção secundária. O uso local de antifúngicos pode ser suficiente. Eventualmente se faz necessário o uso de medicação sistêmica.

Onicomicoses

A grande frequência, a dificuldade em tratar e o fato de que pode ser fator para o desenvolvimento de infecções secundárias graves, tornam a onicomicose um problema de saúde pública (figura 26). Enquanto na população não-diabética a sua prevalência varia entre 3% e 20% (Inglaterra e EUA, respectivamente), no Brasil um estudo encontrou prevalência de 19,34%, sendo mais comumente causada pelos dermatófitos em 64,7%, Cândida spp em 30,1% e outros em 5,2%. Em diabéticos essa associação pode estar presente em 34,9%. Tanto o tratamento local quanto o sistêmico têm pouca eficácia, e a maioria dos pacientes abandona o tratamento por conta dos custos ou pela demora dos resultados. Muitos pacientes têm que suspendê-lo devido aos efeitos colaterais, principalmente alterações na função hepática.

 

Figura 26 – Onicomicose

 

Mucormicoses (figura 27)

Infecção rara causada por fungos pertencentes ao subfilo Mucoromycotina. Estão presentes na natureza, particularmente no solo, madeiras em decomposição e outras matérias orgânicas. Preferem ambientes ácidos e ricos em ferro. Embora acometam principalmente pessoas imunocomprometidas, por exemplo pessoas com diabetes descompensada, podem também acometer imuno-competentes. Caracteristicamente provocam necrose tissular por invasão vascular e subsequente trombose. O prognóstico é extremamente reservado. O tratamento deve ser imediato após o diagnóstico. Além do debridamento extenso pode ser usada a Anfotericina B ou o Posaconazole.

 

Figura 27 – Mucormicose após queimadura extensa (adaptado de Lidor & Nunley, NEJM, 1997)


3
REAÇÕES CUTÂNEAS AO TRATAMENTO

Insulina

Lipodistrofia

 

Essa condição é tipicamente encontrada no diabético em uso de insulina. Pode assumir duas formas: lipohipertrofia, com excesso da gordura subcutânea, e lipoatrofia, em que a gordura subcutânea diminui ou desaparece.

No passado, a importância da lipodistrofia (LD) era bem maior que atualmente. Em estudo realizado em 1957 com 1.096 pacientes diabéticos, de todas as idades, com um ano ou mais de duração, 24% tinham atrofia em algum grau. Entre 343 pacientes dessa série, abaixo de 20 anos de idade, 44% tinham atrofia, enquanto com 20 anos ou mais a incidência era de 15%. Abaixo dos 20, a incidência era apenas discretamente maior nas mulheres, enquanto acima dos 20 era sete vezes maior.

O progresso alcançado na fabricação de insulinas cada vez mais puras vem diminuindo esta complicação.

A pele que cobre as lesões tem considerável diminuição de sensibilidade sendo por isto região preferida para aplicação da insulina com tendência a perpetuação das mesmas. A absorção prejudicada da insulina nestes locais contribui para o mau controle metabólico.

Várias hipóteses já foram levantadas para explicar sua etiologia. Entre outras: preservativos (tricresol) na insulina; presença de lipase na insulina exógena; processos inflamatórios; trauma mecânico da injeção e resquícios de álcool na agulha.

Na atrofia o tipo de gordura que desaparece é gordura neutra. O processo consiste quase que exclusivamente no desaparecimento da gordura com pouca ou nenhuma reação inflamatória. Tanto a atrofia como a hipertrofia podem ocorrer em diabéticos usando insulinas mais purificadas, humanas e modificadas, embora em menor incidência. O pH da insulina não parece interferir no aparecimento da lipodistrofia.

A atrofia foi relatada com outras injeções que não a insulina, como por exemplo, narcóticos. Nesse caso, porém, foi demonstrada reação inflamatória.

A frequência da LD tem sido subestimada ultimamente. Poucos estudos foram publicados nos últimos anos sobre a associação de LD e diabetes. No entanto, nosso grupo encontrou frequência de 78,8% em 104 pacientes com diabetes tipo 1. Nesse estudo todos apresentavam lipohipertrofia (figuras 28, 29, 30, 31). Nessa amostra foi observada relação significativa entre a LD e a raça branca, falta de rodízio das injeções, pacientes mais jovens e injeção feita pelo cuidador. Não foi encontrada relação entre a reutilização de seringas e agulhas e o aparecimento de LD. Outros estudos concordam com essa observação. O tratamento geralmente é eficaz com a alternância dos locais de aplicação.

 

Figura 28 – Lipohipertrofia

 

Figura 29 – Lipohipertrofia

 

Figura 30 – Lipohipertrofia

 

Figura 31 – Lipohipertrofia

 

Posteriormente ao estudo acima citado tivemos 5 casos de lipoatrofia com insulina humana. Como a recomendação de alternar os locais de aplicação, seguimos tratamento proposto por Francisco Arduino e usamos betametasona associada à insulina na mesma seringa, na dose de 0,075mg em cada aplicação de insulina, injetada diretamente no centro da lesão atrófica, com ótimos resultados (figuras 32 e 33) e dois outros casos ainda não publicados (figuras 34, 35, 36 e 37).

 

Figura 32 – Lipoatrofia

 

Figura 33 – Lipoatrofia pós-tratamento

 

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Figura 34 – Lipoatrofia (pré-tratamento)

 

Figura 35 – Lipoatrofia (pós-tratamento)

 

Figura 36 – Lipoatrofia (pré-tratamento)

 

Figura 37 – Lipoatrofia (pós-tratamento)

 

Figura 38 – Lipoatrofia e lipohipertrofia em um mesmo paciente

 

Recentemente tivemos um caso de paciente com lipoatrofia no braço esquerdo e lipohipertrofia no direito (figura 38). Também tivemos o primeiro caso de lipoatrofia em paciente com diabetes tipo 2 (figura 39).

 

Figura 39 – Única paciente da nossa série com diabetes tipo 2 e lipoatrofia insulínica


No caso das insulinas modificadas, foram relatados casos de lipoatrofia com insulina glargina e lispro.

Alergia

Em raros casos, a insulina pode desencadear reações alérgicas, principalmente sob a forma de urticária ou localmente como uma enduração ardente e com eritema. São mais comuns durante as primeiras semanas de administração de insulina. Frequentemente uma reação local semelhante é produzida pela injeção intradérmica. Pode-se prescrever anti-histamínicos ou trocar por uma insulina mais purificada ou humana. Em raras ocasiões pode ser necessária a dessensibilização do paciente. Recentemente foram publicados relatos de alergia associada à insulina detemir. Tivemos um caso (ainda não publicado) em nosso serviço (figura 40) com boa evolução após a troca da insulina.

 

Figura 40 – Alergia à insulina Detemir

 

Infecções (abscesso insulínico)

No passado muito frequentes com as seringas de vidro, hoje são muito raras. No Hospital Universitário Alcides Carneiro, nos últimos dez anos, não tivemos nenhum caso, apesar de praticamente todos os pacientes reutilizarem as seringas e agulhas descartáveis. Tem sido relatada incidência relativamente aumentada em dispositivos para infusão contínua de insulina (CSII). Um estudo seccional com 78 pacientes em terapia com CSII há mais de 4 meses mostrou abscessos em 8 (10,2%) dos pacientes. Outras alterações dermatológicas encontradas foram cicatrizes com menos de 3 mm em 47 (60,2%), com mais de 3 mm em 21 (26,9%) e lipohipertrofia em 36 (46,1%).

Sulfoniluréias

Tem sido relatada reação de hipersensibilidade caracterizada por uma erupção maculopapular. Dermatite exfoliativa é bastante rara. Alguns pacientes, quando ingerem bebidas alcoólicas estando em uso de sulfoniluréias, podem apresentar um quadro de rubor facial temporário.


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Dra. Geísa Maria Campos de Macedo

> Médica Endocrinologista
Preceptora de Residência Médica em Endocrinologia e Diabetes e 
Professora do Curso de Especialização em Endocrinologia e Diabetes do Hospital 
Agamenon Magalhães SUS-PE

> Pós-graduação em Nottingham-Inglaterra
> Autora do Programa de Prevenção e Tratamento do Pé Diabético-PREVPED

 

A osteomielite é uma infecção no tecido ósseo, que acontece de 3 formas: o microorganismo pode atingir o osso via hematogenica, por contiguidade a um foco infeccioso (figura 1), ou por uma ferida penetrante. Osteomielite por contiguidade é a forma mais comum em adultos diabéticos. A presença de insuficiência vascular e a presença de corpos estranhos são fatores predisponentes e tornam a infecção mais difícil de curar. As infecções em pés diabéticos muitas vezes progridem para osteomielite, porque o diagnóstico é tardio, ou seja, a presença de neuropatia com ausência de dor, faz a lesão passar desapercebida pelo paciente, a extensão da infecção é subestimada por ausência de dor, poucos sinais inflamatórios, insuficiência vascular e avaliação incorreta, e o tratamento inicial inadequado, não direcionado para os germes mais frequentes e com tempo de uso insuficiente.

Quando as bactérias penetram no osso, os fagócitos tentam contê-las, liberando enzimas que lisam o osso, e as bactérias tentam escapar, aderindo fortemente ao osso danificado, entrando e se abrigando dentro dos osteoblastos e se cobrindo com o biofilme, que é uma camada protetora, rica em polissacárides. O pus se espalha pelos canais vasculares, aumentando a pressão intraóssea e diminuindo o fluxo sanguíneo. A infecção não tratada torna-se crônica, levando a acontecer a necrose isquêmica do osso, que é o sequestro ósseo (figura 2). Quando o pus rompe a córtex óssea, pode formar abscessos subperiosteos e também nos tecidos moles. É a presença de necrose óssea que distingue a osteomielite crônica da aguda.

Figura 1 –Osteomielite por contiguidade

 

Figura 2 –Fisiopatologia da lesão óssea


Osteomielite é o tópico mais controverso e difícil no universo das infecções em pé diabético. Um terço dos pacientes diabéticos que apresentam infecção podal tem osteomielite, que pode ser dividida em aguda, subaguda e crônica, baseando-se no tempo de doença.  

Deve-se suspeitar de osteomielite quando existir uma úlcera profunda ou extensa, que não cicatriza após 6 semanas de cuidados  e descarga apropriados, úlceras com exposição óssea ou sobre proeminência óssea, ou osso palpável com sonda, dedo em salsicha (edemaciado e avermelhado) (figura 3), leucocitose e/ou  aumento de marcadores inflamatórios sem explicação evidente.

 

Figura 3 –Dedo em salsicha (osteomielite)


Osteomielite nos pés de pessoas com diabetes é também consequência de várias complicações da doença, especialmente neuropatia, como também doença arterial periférica, defeitos na imunidade e no processo de cicatrização. A maioria das osteomielites nesta população acontece por contiguidade a um foco infeccioso. Existe inicialmente uma úlcera que se infecta, e na ausência de tratamento adequado, a infecção se aprofunda atingindo o córtex ósseo causando osteíte, que progride para a cavidade medular, denominando-se então osteomielite.

O diagnóstico de osteomielite em pé diabético é uma tarefa difícil, visto que é preciso diferenciar infecção de partes moles de infecção óssea, e desordens ósseas não infecciosas, das infecciosas.

A avaliação clínica é a primeira abordagem diagnóstica. Considere a possibilidade de osteomielite em qualquer úlcera que seja mais extensa (maior que 2 cm2) ou profunda (profundidade maior que 3 mm), especialmente se for crônica e estiver sobre uma proeminência óssea ou apresentar osso visível. A presença de dedo edemaciado com aumento de temperatura, cor vermelho escuro, e com orifício de drenagem (dedo em salsicha), é considerado um sinal clássico de osteomielite. Quando a osteomielite fôr em um pé isquêmico, os sinais inflamatórios podem ser reduzidos, mas sempre há alguma evidencia de infecção em tecidos moles, ou necrose. Sinais clínicos que permanecem por mais de 10 dias, se correlacionam com o desenvolvimento de osso necrótico e osteomielite crônica e podem evoluir por meses ou até anos. Caracterizam-se por baixo grau de inflamação, presença de pus, microorganismos, sequestro e algumas vezes, fístula. Mas, eventualmente, osteomielite pode ocorrer na ausência de sinais locais de inflamação.

 

Leucocitose é também infrequente, e sua contagem é normal em 50% dos casos. Os leucócitos podem se elevar quando existe infecção de partes moles ou sistêmica. Há um aumento da  proteína C reativa (PCR), mas, sua elevação é maior nas infecções de partes moles do que na osteomielite. A elevação do VSH, embora seja também inespecífico, parece ser um melhor indicativo laboratorial de osteomielite. Newman et cols. identificaram que um VSH ≥70 mm/h estava presente em 100% das úlceras com osteomielite.  Contudo, em cerca de 70% dos casos, o VSH é <70 mm/h.

O diagnostico definitivo de osteomielite é dado através de biopsia óssea com achados histológicos consistentes com infecção óssea (células inflamatórias, erosões das trabéculas ósseas, necrose), e a cultura, com o isolamento de bactérias de um fragmento ósseo, colhido de forma asséptica. Este procedimento é o melhor método diagnóstico, permite identificar os verdadeiros patógenos causadores da infecção óssea, e é considerado o padrão ouro no diagnóstico. A maneira de realizar a biopsia é muito importante para evitar erros no diagnóstico. Ela deve ser feita via transcutânea (não atravessar a úlcera) ou a céu aberto, e antes que o paciente tenha usado antibióticos. Os resultados de culturas de material superficial, não se correlacionam com os obtidos com o fragmento ósseo. Eventualmente a histologia e cultura ósseas podem dar negativas, por erros na coleta, ou uso prévio de antibióticos. Pode ocorrer também um resultado falso positivo, por contaminação pela flora colonizadora da ferida, que não é a causadora da osteomielite. O uso de antibióticos guiado pela cultura óssea foi associado a melhor resultado clínico, quando comparado à cultura de tecidos moles.

Como este procedimento não é rotineiramente disponível pode ser deixado para os casos com dificuldade diagnóstica, ou quando a infecção não responde ao tratamento empírico instituído. Neste caso, antes de colher a biopsia óssea, o paciente deve passar um período, idealmente de 2 semanas, sem usar antibióticos.

 

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MICROBIOLOGIA

Vários estudos tem mostrado uma media de 2 a 5 microrganismos por caso, dependendo da população estudada, do uso prévio de antibióticos, e cuidados com a amostra microbiológica (como é colhida, transportada, e o laboratório). A bactéria mais frequente é o S. aureus ( ̴ 50% dos casos) que é frequentemente acompanhado de outros microorganismos, especialmente cocos gram positivos e bacilos gram negativos (S. epidermidis ̴ 25%; streptococcus  ̴ 30%; e enterobacteriaceas  ̴ 40%). Anaeróbios têm sido encontrados em até 40% dos casos em alguns estudos, embora não se saiba em que extensão eles contribuem para o processo infeccioso. Os fungos raramente são patógenos na osteomielite.Os organismos resistentes a múltiplas drogas, especialmente o S. aureus meticilino-resistente (MRSA), são mais frequentes em pacientes que estiveram hospitalizados, tomaram antibióticos recentemente ou que residem em asilos. As infecções por MRSA podem se associar a um pior prognóstico e maiores taxas de amputação.   

 

2
RADIOGRAFIA SIMPLES

É insensível nos casos precoces. Radiografias seriadas a cada 2 a 4 semanas podem ser ferramentas úteis no diagnóstico, nos casos mais crônicos. Pode mostrar elevação perióstea após 10 dias, e lesões líticas após 2 a 4 semanas. É útil para mostrar também variações anatômicas, deformidades, fraturas, corpos estranhos, e presença de gás em tecidos moles. Tem sensibilidade de 60% e especificidade de cerca de 80%. Radiografias sucessivas devem ser tentadas, antes de prosseguir a investigação com métodos mais sofisticados e caros. As alterações radiológicas mais comuns na osteomielite são (figuras 4, 5 e 6): reação ou elevação perióstea, erosão óssea com perda do córtex, destruição óssea, neoformação óssea, esclerose óssea com ou sem erosão, sequestro, formação de osso novo vindo do periósteo.

 

Figura 4 –Dedo em salsicha (osteomielite)

  

Figura 5 –Radiografia do pé da fig. 4, mostrando osteomielite de falange distal do halux com destruição óssea (seta preta)

 

Figura 6 – Exemplo de osteíte. Úlcera de calcâneo infectada com trajeto até o osso (setas laranjas).
Área de osteíte (seta branca).


Um dos principais problemas em diagnosticar osteomielite, é o atraso em detectar na radiografia, alterações ósseas nas infecções iniciais, e distinguir as alterações causadas por infecção, daquelas relacionadas à neuro-osteoartropatia de Charcot (NOC). É importante salientar que a NOC é menos comum, tem acometimento ósseo mais difuso e mais frequente no meio do pé, se associa com neuropatia importante, boa perfusão arterial e ocorre na ausência de úlcera. No Charcot agudo, o pé se apresenta eritematoso e com temperatura elevada, usualmente 2ºC mais alta que no pé contralateral, com história frequente de trauma, neuropatia importante, mas com fluxo arterial normal e bons pulsos. No Charcot crônico os sinais inflamatórios diminuem, mas surgem as deformidades ósseas que aumentam a chance de ulcerações. A presença de VSH e PCR elevados é mais sugestivo de osteomielite. Marcadores convencionais de "turnover" ósseo não parecem úteis no diagnóstico diferencial de Charcot e osteomielite.

 

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SONDAGEM ÓSSEA

É um método seguro, rápido e barato. A técnica é simples. Consta em introduzir uma sonda óssea metálica estéril através da úlcera, na intenção de palpar o osso. Se conseguir tocá-lo, cuja superfície perdeu a rigidez usual, a sondagem é positiva e sugestiva de osteomielite. Tem valor preditivo positivo de 89% e negativo de 56%. Sua sensibilidade é de 66% com especificidade de 85%. Existem alguns dados que sugerem que a sondagem óssea parece ser mais eficiente em úlceras neuropáticas (98,4%) do que nas neuroisquemicas (88%). Por ser de baixo custo, fácil de fazer e ter boa eficiência, este é um bom método complementar a ser usado em qualquer nível de atendimento ao pé diabético com suspeita de osteomielite (figura 7).

Figura 7 – Sondagem óssea

 

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ULTRASSONOGRAFIA DE ALTA RESOLUÇÃO

Pode detectar coleções subperiósteas e abscessos de partes moles, mas é amplamente suplantada pela tomografia computadorizada e pela ressonância magnética.

 

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CINTILOGRAFIA ÓSSEA TRIFÁSICA COM TC99M-MDP

É feita em sequência de fases, e considerada sugestiva de osteomielite quando há uma captação aumentada do radiofármaco localizada no osso. Tem alta sensibilidade (75% a 90%), mas baixa especificidade (40% a 46%) (figura 6). Pouca sensibilidade se houver perfusão pobre, celulite ou neuroartropatia de Charcot. Se o resultado for negativo, osteomielite é improvável. A cintilografia óssea pode permanecer positiva por vários meses após um tratamento bem sucedido, e por isso não pode ser usada para confirmar se o processo infeccioso ainda está presente no osso (figura 8).

Figura 8 –Cintilografia óssea com Tecnecio99

 

6
CINTILOGRAFIA COM LEUCÓCITOS MARCADOS COM TECNECIO (TC99) OU COM INDIO (I111)

É mais especifica para osteomielite, pois o osso saudável não capta esses marcadores. Pode ser usado para excluir Charcot. Palestro e Love concluíram que entre as cintilografias, a de leucócitos marcados, é a melhor escolha para avaliar osteomielite podal em diabéticos, com uma sensibilidade de 72% a 100%e especificidade de 67% a 98%. Em 6 estudos com leucócitos marcados com I111a sensibilidade foi de 74% e a especificidade de 68%.

A sensibilidade das imagens com leucócitos marcados cai com o uso de antibióticos. Existem outras técnicas de medicina nuclear como IgG policlonal marcada, e antibióticos marcados, mas os resultados são variáveis e os métodos são pouco disponíveis.

As cintilografias ósseas para diagnóstico de osteomielite tem boa sensibilidade, mas, baixa especificidade. Praticamente todo tipo de inflamação aumenta a captação do radiofarmaco, a qual apresenta resolução lenta. As varreduras convencionais, com 99mTc-MDP tem pouco valor.  Cintilografia com leucócitos marcados com In111 ou fragmentos de antigranulócitos (p. ex. sulesomab)  é melhor e mais especifica, porém pouco disponível e menos específica do que  RNM.

 

7
TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA (TC)

Papel limitado na osteomielite aguda. Na osteomielite crônica é excelente para detectar sequestro ósseo, destruição cortical e abscesso de partes moles. Limitado por presença de corpo estranho metálico.

 

8
RESSONÂNCIA NUCLEAR MAGNÉTICA

É mais sensível do que a TC. Tem alto custo e provavelmente será mais custo-efetiva se usada naqueles casos não esclarecidos em outros exames de imagem. Sensibilidade de 99% e especificidade de 83%. Sua limitação é ter uma pobre resolução para o córtex e não distinguir edema medular de osteomielite.

 

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TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRONS (FDG-PET)

É altamente sensível para detectar osteomielite crônica, mesmo nos pacientes que tenham sido tratados com antibióticos antes de realizar o exame. É superior ao exame feito com leucócitos marcados com I111 e quando negativo, essencialmente exclui osteomielite. Pode ainda distinguir infecção de partes moles, de osteomielite, e osteomielite de neuroartropatia de Charcot, e a normalização da captação do FDG se correlaciona bem com a melhora clinica dos pacientes. Técnica promissora, com sensibilidade de 81% a100% e especificidade de 86 a 93%. Tem valor preditivo positivo de 78% e valor preditivo negativo de 94%. Embora ainda existam relativamente poucos dados sobre esse novo método, êle aparece como futuro candidato a ser o método de escolha na avaliação por imagem, em um pé diabético complicado com neuroartropatia de Charcot, infecção e osteomielite. Pode ainda ser usado quando a ressonância magnética for contraindicada ou indisponível.

 

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A CULTURA E EXAME HISTOLÓGICO DO FRAGMENTO ÓSSEO

São o padrão ouro no diagnóstico de osteomielite. O fragmento pode ser colhido no momento de desbridamento ósseo. Como muitas vezes não há facilidades para realização da biopsia óssea, este procedimento pode ser reservado para os casos onde há incerteza diagnóstica e falência na resposta ao tratamento empírico.

 

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TRATAMENTO

No planejamento do tratamento de osteomielite em pé diabético (OPD), os seguintes pontos devem ser considerados: local anatômico da infecção, extensão da destruição óssea e de partes moles, suprimento sanguíneo arterial, presença de sinais sistêmicos de infecção e preferência do paciente. Muitos pacientes podem se beneficiar apenas com o tratamento clinico, enquanto que outros vão necessitar de ressecção cirúrgica. O médico deve escolher qual a estratégia adequada (se clinica ou cirúrgica) para o tratamento de cada paciente.

Sempre se pensou que a ressecção do(s) osso(s) infectado(s) era necessária para a cura da infecção crônica, por que o sucesso com antibióticos somente, era desapontador. Porém, com as novas classes de antibióticos, que tem o espectro de atividade e a capacidade de penetração e concentração ósseas adequadas, este cenário mudou. Existem várias publicações mostrando que OPD pode ser tratada e curada com antibióticos, sem intervenção cirúrgica, em cerca de 2/3 dos casos. Os antibióticos são prescritos em suas doses mais altas, e usados por tempo prolongado (2 ou 3 a 6 meses).

De maneira geral, deve ser considerado apenas o tratamento clínico, quando a infecção for restrita ao antepé com mínima perda de tecido, quando a cirurgia causar perda de função inaceitável, quando houver isquemia não tratável com revascularização, o risco cirúrgico for excessivo ou o paciente não aceitar a amputação.

Em alguns casos, cirurgia apenas para limpeza local e retirada de osso necrótico (cirurgia conservadora), seguida de antibioticoterapia é suficiente para se obter bom resultado. É importante salientar que uma amputação, vai necessariamente modificar a biomecânica e criar novos pontos de pressão anormal no pé, com risco de re-ulceração. Murdoch et al. demonstraram que após amputação do halux ou em raio, 60% dos pacientes foram submetidos a uma segunda amputação no período de um ano após o procedimento.  O risco é ainda maior com a abordagem tradicional, que frequentemente remove osso sadio, junto com o infectado. Um exemplo comum, é quando existe osteomielite em vários pododáctilos e é feita uma amputação transmetatársica, mesmo que as cabeças dos metatarsos não estejam infectadas. Esta é uma cirurgia ampla, mutilante e não conservadora. A cirurgia conservadora se limita à retirada apenas do segmento infectado, sem ressecção de osso saudável.

A escolha do antibiótico deve, de maneira ideal, ser otimizada pelo resultado da cultura do fragmento ósseo. Quando for iniciar a terapêutica de forma empírica, selecione um agente que cubra S. aureus, que é o patógeno mais comum. Mas, pode haver necessidade de uma cobertura mais ampla, de acordo com cada caso. Deve-se escolher agentes com boa biodisponibilidade e penetração óssea como por exemplo, fluorquinolonas, rifampicina (sempre em combinação com outro antimicrobiano), clindamicina, sulfametoxazol/ trimetoprin (em doses de 7 a 10 mg/kg de trimetoprim), e linezolida. Doxiciclina, clindamicina, ácido fusídico, fosfomicina e telavancina são boas opções para Staphylococcus aureus meticilino-resistente (MRSA).

Tradicionalmente, o tratamento da osteomielite tem sido parenteral, pelo menos inicialmente, e prolongado por pelo menos 4 semanas. Grande parte dos pacientes, podem passar para a antibioticoterapia oral após uma semana. Mas atualmente, existem mais publicações sobre o uso de antibióticos orais do que parenterais no tratamento da osteomielite, mostrando que esta abordagem está estabelecida.

Se o osso infectado for removido, um curso mais curto de antibiótico (2 a 14 dias) pode ser suficiente (tabela 1).Para pacientes com quadros difíceis de curar, um tempo longo de antibióticos pode ser necessário. A presença de isquemia torna o prognóstico sombrio.

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Infecção em pé diabético, incluindo osteomielite, tem um percentual de recidiva entre 20 a 30%. Embora seja difícil concluir quando há cura da osteomielite, as evidencias sugerem que uma queda nos níveis de VSH e PCR, a reconstrução do osso destruído na radiografia, e a cicatrização da úlcera, sugerem remissão. A presença de boa circulação arterial (pressão no halux >45 mm Hg ou no tornozelo >80 mmHg) e ausência de sintomas sistêmicos são preditores de cicatrização e bom prognóstico. É importante lembrar que o alívio da descarga é um dos grandes componentes do tratamento e não deve ser negligenciada.

Para o tratamento específico de osteomielite em pé diabético, as diretrizes mais recentes não recomendam tratamentos coadjuvantes como, oxigenioterapia hiberbárica, fatores de crescimento (incluindo o fator estimulante de colônia de granulócitos-GCSF), terapia com larvas ou com pressão negativa (vacum-assisted closure).


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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  9. Morales Lozanos e associates.Validating the Probe-to-Bone Test and Other Tests for Diagnosing Chronic Osteomyelitis in the Diabetic Foot. Diabetes Care 33:2140–2145, 2010.
  10. Dinh MT, Abad CL, Safdar N. Diagnostic accuracy of the physical examination and imaging tests for osteomyelitis underlying diabetic foot ulcers: meta-analysis. Clin Infect Dis. 2008;47(4):519-527.
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  16. Clinical Infectious Disease 2012;54(12):132-173.

  

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Dr. Marcello Casaccia Bertoluci

> Professor Associado do Departamento de Medicina Interna / Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
> Coordenador do Departamento de Doenças Cardiovasculares da Sociedade Brasileira de Diabetes

 

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INTRODUÇÃO

As complicações macrovasculares no paciente com diabetes compreendem a doença arterial coronariana (DAC), o acidente vascular cerebral isquêmico (AVC) e a doença arterial periférica (DAP). Pacientes com Diabetes tipo 2 (DM2) têm risco 2 a 4 vezes maior para mortalidade por doença cardiovascular (DCV) comparado a indivíduos sem diabetes. Em torno de 75% das mortes cardiovasculares atribuídas ao diabetes estão relacionadas à doença coronariana. Comparativamente aos indivíduos sem diabetes, os pacientes com DM2 têm maior prevalência de DAC, maior extensão da área de isquemia coronariana e maior predisposição para IAM e isquemia silenciosa. Em um estudo observacional, a mortalidade coronariana em pacientes com DM2 e sem IAM prévio foi 15% comparativamente a 2% nos indivíduos sem DM2 após 7 anos. No mesmo estudo, em pacientes com DM2 com eventos cardiovasculares prévios, a mortalidade chegou a 42%, comparativamente a 16% em indivíduos sem diabetes no mesmo período.

O risco de AVC isquêmico é 2 a 4 vezes mais frequente em pacientes com diabetes e o risco de morte em homens 2 a 3 vezes maior nos pacientes com DM2. A prevalência de doença arterial periférica, por sua vez, é superior a 20% em homens com DM2 acima de 40 anos.

O diabetes é, portanto, um importante fator de risco independente para doença cardiovascular, mesmo quando ajustado para idade, hipertensão, tabagismo, hipercolesterolemia e hipertrofia de ventrículo esquerdo. Os dados do NHANES III mostram que, ao longo dos últimos 30 anos, nos EUA tem se observado uma redução de mortalidade de 43,8% nos homens e de 20,4% nas mulheres sem diabetes. Esta redução foi bem menor nos homens com DM2 (16,6%) e mínima (10,7%) nas mulheres com DM2. Isto reforça, portanto, a necessidade de intensificar a prevenção da DCV nos pacientes com diabetes em todos os níveis.

 

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ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO

Mesmo o diabetes sendo considerado um equivalente de risco por algumas sociedades, a SBD tem ressalvas com esta generalização. Nem todos os pacientes diabéticos tem necessariamente alto risco cardiovascular. Uma metanálise de 8 estudos observacionais com 6.521 pacientes DM2 com seguimento médio de 5,2 anos comparou pacientes pelo escore de cálcio (CAC), medido por tomografia computadorizada, e detectou um escore muito baixo (CAC<10) em 28,5% dos pacientes. A taxa de eventos cardiovasculares estimada para estes pacientes é de 0,8/1000/ano, similar a da população não diabética e, portanto, indicativa da presença de um subgrupo de menor risco dentro da população adulta com diabetes.

Considerando a prevalência mundial de diabetes atualmente em 346 milhões, estes dados sugerem que 86,5 milhões de pessoas com diabetes teriam menor risco cardiovascular.

A SBD, com seu novo posicionamento em DCV 2014, passa a recomendar a estratificação de risco para todos os pacientes com diabetes sem história de eventos cardiovasculares. A ferramenta de cálculo de risco mais apropriada é a calculadora UKPDS, a qual é um instrumento simples e prático desenhada para ser capaz de calcular o risco cardiovascular em pacientes com diabetes acima de 20 anos de idade quando o diabetes foi diagnosticado e que nunca apresentaram eventos cardiovasculares.

A calculadora foi validada a partir de uma população multiétnica do Reino Unido, originária do estudo UKPDS, com 4.540 participantes com DM2 com idade entre 25-65 anos, sem história prévia de IAM, angina ou insuficiência cardíaca. Ela tem seu melhor desempenho na faixa de risco intermediário (10-20% em 10 anos), com baixos níveis de subestimação (13%), sendo superior aos escores de risco globais desenvolvidos para a população geral como o escore de Framingham quando aplicados a uma população com diabetes.

Recomenda que pacientes com DM2 sem história de DCV tenham seu risco cardiovascular estratificado anualmente, utilizando o desfecho: Doença Coronariana (CHD-Coronary Heart Disease) em 10 anos. Através desta calculadora, os pacientes devem ser divididos em baixo-risco (<10% em 10 anos), risco intermediário (10-20% em 10 anos) e alto-risco (>20% em 10 anos).

Nos pacientes com diabetes e risco cardiovascular intermediário, sugere-se realizar, quando disponível, a avaliação do escore de cálcio coronário por meio de tomografia computadorizada (CAC) com o objetivo de reclassificar o risco, em caso de dúvidas ou quando houver algum impedimento para o uso de estatinas. Nestes casos, quando o escore de cálcio for menor do que 10, o paciente poderá ser considerado de menor risco.

 

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RASTREAMENTO DE DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA ASSINTOMÁTICA:

Pacientes com DM2 tem alta prevalência de doença coronariana assintomática. O estudo prospectivo DIAD identificou isquemia silenciosa em 22% de 1.123 pacientes assintomáticos com DM2 com idades entre 50 e 75 anos submetidos à cintilografia miocárdica com stress farmacológico. Em estudos retrospectivos, entretanto, a prevalência parece ser bem maior, com testes de stress anormais relatados em 40-60% dos pacientes.

A SBD recomenda a realização de eletrocardiograma de repouso anual rotineiro para pacientes com DM2. Deve-se investigar por meio de teste ergométrico somente os pacientes sintomáticos, os que apresentam alterações eletrocardiográficas em repouso, e os com mais de 40 anos de idade com plano de iniciar atividade física programada. A exceção deve ser aplicada para aqueles que não podem deambular, apresentem alterações eletrocardiográficas que impeçam a interpretação do teste ou condições que coloquem em risco a integridade do paciente.

A SBD não recomenda realizar rastreamento universal por meio de testes de indução de isquemia miocárdica em pacientes assintomáticos, com base nos dados do estudo DIAD. Este estudo avaliou 1.123 pacientes com DM2 e idade média de 61 anos, assintomáticos os quais foram randomizados para rastreamento ou não rastreamento com teste de indução de isquemia com adenosina, sendo acompanhados por 4,8 anos. Não houve diferença em relação a desfechos cardiovasculares entre os grupos.

 

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FATORES DE RISCO PARA DOENÇA CARDIOVASCULAR

Idade

A idade é o principal fator não modificável para DCV. O aumento do risco cardiovascular na população diabética é contínuo com a idade. Um estudo populacional com quase 10 milhões de adultos, sendo 380.000 com diabetes, mostrou que a transição do risco intermediário para o alto risco cardiovascular (risco acima de 20% em 10 anos) nos pacientes com DM2 ocorre aos 41 anos nos homens e aos 48 nas mulheres, ocorrendo aproximadamente 15 anos antes comparativamente aos pacientes sem diabetes. Nos pacientes com DM tipo 1 a faixa de alto risco surge após os 30 anos de idade.

Sexo

Uma metanálise de 37 estudos com quase 450.000 pacientes com DM2 mostra que mulheres têm um aumento de 3,5 vezes no risco relativo para doença coronariana fatal, comparado a 2,5 vezes nos homens.  No estudo Framingham, a presença de diabetes também dobrou o risco de doença cardiovascular ajustado para a idade, nos homens enquanto triplicou nas mulheres. De acordo com o estudo de Framingham, o risco para IAM é 150% maior em mulheres com diabetes comparado a mulheres sem diabetes, enquanto que homens com DM tem um aumento de 50% em relação aos homens sem diabetes. O diabetes desfaz, portanto, a vantagem usualmente observada em mulheres em relação aos homens na mortalidade por DAC.

História Familiar

História familiar de doença coronariana prematura é um fator de risco independente para DAC quando descrito como o surgimento de IAM ou morte por DAC em um parente de primeiro grau (pais ou irmãos), sendo homens antes dos 50 anos e mulheres antes dos 60. A maioria das coortes mostra um aumento de risco entre 40 e 60% quando este critério é seguido.

Tabagismo

O tabagismo é um dos fatores de risco modificáveis de maior impacto para mortalidade por todas as causas e morbimortalidade cardiovascular tanto em diabéticos como em não diabéticos. Há uma clara relação dose-resposta entre o grau de tabagismo e o risco de doença coronariana em mulheres com diabetes, onde o risco relativo é 1,7 vezes e 2,7 vezes maior respectivamente com o consumo diário de 1 a 14 cigarros/dia ou acima de 14 cigarros/dia. O risco para AVC também aumenta 1,3 vezes em fumantes. O risco de mortalidade em mulheres com diabetes aumenta com o número de cigarros ao dia, sendo 2,1 vezes maior em mulheres que fumam acima de 35 cigarros ao dia. Em pacientes com DM1 o tabagismo se associa á microalbuminúria, ao aumento de risco para entrada em diálise, além de maior risco para retinopatia e neuropatia, sendo que a albuminúria cai com a suspensão do fumo. O tabagismo também aumenta a LDL-c e pode comprometer o controle glicêmico.

Hipertensão Arterial

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um fator de risco maior tanto para doença macro como microvascular. O risco de eventos cardiovasculares para mortalidade e doença renal terminal relacionado à pressão arterial começa a aumentar gradualmente a partir de 115/75 mmHg em pacientes com diabetes. Na faixa de 40 a 69 anos de idade, cada aumento de 20 mmHg na pressão sistólica ou de 10mmHg na pressão diastólica se associa a um aumento de 2 vezes na incidência de morte por AVC e de isquemia coronária. No DM2, 39% dos pacientes têm HAS ao diagnóstico e está fortemente associada à obesidade. Em pacientes com DM1, a HAS surge em 5% dos pacientes após 10 anos, em 33% após 20 anos e em 70% após 40 anos do início do DM. No DM1, a HAS está fortemente associada à albuminúria, atingindo uma prevalência de 75-85% em pacientes com nefropatia progressiva.

Dislipidemia

Pacientes com diabetes têm alta prevalência de anormalidades no metabolismo dos lipídios. Nos DM2, tanto a insulino-resistência como a deficiência relativa de insulina e a obesidade estão associadas a um perfil caracterizado por hipertrigliceridemia, HDL-c baixo e ocasionalmente com níveis elevados de LDL-c.

Em pacientes com DM1, o padrão lipídico está mais relacionado ao controle glicêmico. Nestes pacientes, quando bem controlados, o padrão lipídico não difere dos indivíduos não diabéticos, exceto por uma tendência a níveis ligeiramente mais elevados de HDL nas mulheres. Nos pacientes com controle glicêmico inadequado, entretanto, pode ocorrer hipertrigliceridemia com HDL-c baixo.

De uma forma geral, para qualquer nível de LDL-c, os pacientes diabéticos têm mais doença coronária do que em indivíduos não-diabéticos. Metanálises de 14 estudos randomizados com 18.000 pacientes com diabetes, seguidos em média durante 4,3 anos, mostra que para cada redução de 39 mg/dl no LDL-c ocorre uma redução proporcional em 9% na mortalidade por todas as causas e de 13% na mortalidade vascular. O aumento de risco atribuível à LDL-c é, em parte, devido a diferenças qualitativas nas frações de lipoproteínas e pela presença de fatores pró-aterogênicos, além da maior frequência de agregação de outros fatores de risco.

Elevados níveis de triglicérides são independentemente associados a um aumento de risco cardiovascular e coronariano. Contudo, a existência de uma relação causa-efeito entre hipertrigliceridemia e doença aterosclerótica ainda permanece incerta. Também é incerto se a redução dos níveis de triglicérides poderia promover redução do risco cardiovascular. O HDL-c por sua vez está inversamente relacionado com a presença ou desenvolvimento de DAC, mas, da mesma forma, não há uma relação causal bem estabelecida com DAC.

Doença renal crônica e microalbuminúria

A doença renal crônica é considerada atualmente um equivalente de risco para doença cardiovascular e fator de risco independente para o surgimento e agravamento da doença coronariana. Está associada à maior mortalidade durante a síndrome coronariana aguda e na revascularização miocárdica, tanto percutânea como cirúrgica.  Além disso, os pacientes tendem a ter mais sintomas atípicos, o que podem atrasar o diagnóstico e afetar o prognóstico.

Tanto a redução da taxa de filtração glomerular (TFG) como o aumento da albuminúria estão relacionados, de forma independente, a um aumento do risco cardiovascular. A redução da TFG tem uma relação inversa implicando em um aumento proporcional do risco relativo para mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular. Comparado com indivíduos com função renal normal, pacientes com TFG de 45 e 15 ml/min/1.73 m2 tem respectivamente 1,57 e 3,14 vezes maior probabilidade de morte.

A microalbuminúria é a manifestação clinica mais precoce da nefropatia diabética. É definida como a excreção urinária de albumina entre 30 e 300 mg/24h ou 30 e 300 mg/g de creatinina, geralmente se associando a taxas normais de filtração glomerular. A macroalbuminúria, por sua vez, é definida com a albuminúria acima de 300 mg/24h a qual está associada à perda progressiva da TFG. Tanto em diabéticos como em não diabéticos, os níveis absolutos de albuminúria tem uma relação direta com a mortalidade. Paciente com albuminúria em 30 e 300 mg/g de creatinina tem respectivamente 1,63 vezes e 2,20 vezes maior risco de mortalidade por todas as causas. Para cada aumento de 10 vezes na albuminúria ocorre um aumento de risco de morte cardiovascular de 47% em pacientes com diabetes, segundo o estudo LIFE.

Hiperglicemia

Há uma associação tênue, porém definida, entre risco cardiovascular e hiperglicemia em pacientes com diabetes. Uma metanálise de 13 estudos de coorte observou que, para cada 1% de aumento na HbA1c,  o risco relativo para qualquer evento cardiovascular é 18% maior. O controle da hiperglicemia, por outro lado, somente mostra redução de risco cardiovascular em pacientes com DM1 (ver abaixo).

Obesidade e síndrome metabólica

A síndrome metabólica (SM) está associada à DCV pela agregação de fatores de risco como hipertrigliceridemia, HDL-c baixo, pressão arterial elevada, hiperglicemia não-diabética e aumento da cintura abdominal. O estudo NHANES III avaliou 10.357 indivíduos para os 5 critérios de SM e observou uma razão de chances de 2,01 em relação à incidência de IAM e de 2,16 em relação à AVC. A SM foi significativamente associada à IAM/AVC em ambos os sexos. As razões de chances (odds-ratio-OR) correspondente aos componentes da SM foram respectivamente: hiperglicemia (OR=1,30), HDL-c baixo (OR=1,35), HAS (OR=1,44) e Hipertrigliceridemia (OR=1,66). Estes componentes se mostraram independentes e significativamente relacionados a IAM/AVC. Neste estudo, a circunferência abdominal não se relacionou com IAM/AVC. Em uma metanálise de estudos avaliando o impacto do peso corporal na doença cardiovascular, observou-se que havia 29% de aumento na DAC para cada aumento em 5 unidades do índice de massa corporal. Esta relação, entretanto, foi dependente de hipertensão, dislipidemia e diabetes, de forma que o efeito isolado da obesidade, na ausência dos componentes da SM ainda é incerto.

 

5
INTERVENÇÕES PARA REDUÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR

Medidas de estilo de vida

Múltiplas medidas de estilo de vida tem impacto significativo no risco de DCV. O controle do tabagismo, a dieta, o exercício, a ingesta moderada de álcool, o controle da obesidade e fatores psicossociais são importantes.

Controle do Tabagismo

A cessação do tabagismo talvez seja o fator de risco modificável que mais tem impacto na redução de mortalidade de pacientes com diabetes e deve ser incentivada. Em um estudo de coorte de 4.427 pacientes com diabetes, o risco relativo para mortalidade por todas as causas foi maior nos pacientes que haviam parado de fumar recentemente quando comparado aos que haviam parado de fumar 10 anos antes ou aos que nunca haviam fumado. É importante, portanto, parar de fumar o mais rápido possível já que o risco permanece ainda alto muitos anos após a parada sendo relacionado ao tempo de tabagismo prévio.

A avaliação do uso do tabaco durante a visita médica é fundamental. É importante perguntar, aconselhar, avaliar e assistir ao paciente, pois isto aumenta as chances de cessação do tabagismo. As principais barreiras para o sucesso são o humor deprimido, a insônia, a irritabilidade, a ansiedade, a dificuldade de concentração, a inquietude e o aumento do apetite com consequente ganho de peso.

Para fumantes que manifestam desejo de parar de fumar, o tratamento de escolha é a combinação de terapia de apoio comportamental (feito pelo clínico ou especialista) associado à farmacoterapia. Metanálise de ensaios clínicos randomizados indicam que a associação de qualquer uma das opções farmacológicas com a terapia comportamental é superior à farmacoterapia ou à terapia comportamental isoladamente. As opções de primeira linha com eficácia comprovada são a reposição de nicotina, a bupropiona e a vareniclina. Cada opção tem diferentes efeitos adversos e devem ser usadas de acordo com a característica do paciente.

A bupropiona é bem indicada em pacientes com depressão associada ao tabagismo e tem efeito na prevenção do ganho de peso após a parada, além de ser segura em pacientes com doença cardiovascular. Os efeitos adversos são: insônia, agitação, boca seca e cafaléia, podendo haver convulsões.

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A reposição de nicotina visa prover nicotina sem usar tabaco, aliviando a síndrome de retirada enquanto o fumante quebra o hábito de fumar. É recomendado o uso combinado de reposição com nicotina de ação longa (transdérmica) com a de ação curta (goma de mascar).

 

A combinação de nicotina transdérmica com nicotina de ação curta (goma de mascar) é mais efetiva do que reposição trandérmica isoladamente. A goma de nicotina tem apresentações de 2mg e 4mg. Fumantes acima de 25 cigarros ao dia devem mascar gomas de 4mg, enquanto que a dose de 2mg deve ser usada pelos demais. A goma deve ser mascada na hora em que surge a vontade de fumar a cada 1 a 2 horas por 6 semanas, com redução gradual nas próximas 6 semanas e duração máxima de 12 semanas. Deve-se evitar engolir a goma pelo risco de esofagite, gastrite e perda da eficácia. Náuseas, vômitos dor abdominal, constipação, soluços cefaléia e salivação podem ocorrer. O tratamento com reposição de nicotina tem a taxa de eficácia 2x superior ao placebo. Não há evidências de que tratamentos mais prolongados aumentem a eficácia.

A vareniclina é um agonista do receptor da nicotina com eficácia em diversos ensaios clínicos, atingindo 33% em 6 meses, sendo superior à bupropiona e possivelmente também em relação à reposição de nicotina.

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Efeitos neuropsiquiátricos e cardiovasculares são as duas principais preocupações com a vareniclina. Há necessidade de seguimento próximo dos pacientes. Deve-se interromper a vareniclina se surgirem alterações de humor ou exacerbação de sintomas cardiovasculares. Em pacientes com doença psiquiátrica prévia, deve-se evitar a vareniclina pelo alto risco de indução de suicídio. Em pacientes com doença cardiovascular estabelecida a vareniclina deve ser evitada.

As recaídas ocorrem em geral em 35% dos pacientes após 1 a 5 anos da parada de fumar. A vareniclina parece ter maior eficácia neste grupo, mas a associação nicotina-bupropiona também tem boa eficácia.  O tratamento a longo prazo de 18 meses é uma boa opção para as recaídas. Há pouca evidência de efeitos adversos com estas medicações, porém o tempo ótimo de tratamento não está estabelecido.

Atividade Física

Mesmo em grau moderado, o exercício tem efeito protetor contra DAC e para mortalidade por todas as causas. Adultos com diabetes devem ser aconselhados a realizar, pelo menos, 150 minutos semanais de exercícios aeróbicos de intensidade moderada, ou seja, a 50-70% da frequência cardíaca máxima em, no mínimo, 3 vezes por semana, não ficando mais do que 2 dias consecutivos sem exercício. Na ausência de contraindicações deve ser recomendado exercícios de resistência, pelo menos 2 vezes por semana.

Dieta

Dietas com alto índice glicêmico, consumo excessivo de carne vermelha e de laticínios integrais estão associados a maior risco cardiovascular. No estudo das enfermeiras, com acompanhamento de 26 anos, mulheres que consumiam 2 ou mais porções de carne vermelha ao dia tiveram um aumento de 29% no risco de desenvolver DAC, comparadas às que consumiam 0,5 servidas ao dia. Por outro lado, o consumo de frutas, vegetais e fibras está inversamente associado ao surgimento de DAC.

Limitar consumo de álcool

Dados epidemiológicos sugerem que o consumo moderado de álcool tem efeito protetor para DAC em pacientes com DM2. O Physician's Health Study incluiu 2.790 homens com diabetes sem IAM, câncer ou doença hepática. Após 5,5 anos de seguimento os que consumiam álcool semanalmente ou diariamente tiveram uma redução do risco de morte por DAC comparados àqueles que raramente ou nunca consumiam álcool. O Nurse's Health Study avaliou 5.103 mulheres com diabetes acima de 30 anos de idade, sem DAC, AVC ou câncer. Comparativamente a mulheres que relataram não ingerir álcool, o risco relativo ajustado para DAC fatal e não fatal nas mulheres que ingerem 0,1 a 4,9 g/dia de álcool ou acima de 5 g/dia foi 0,72 e 0,45 respectivamente. A unidade para mensurar o consumo de álcool corresponde a 10-15 g de álcool (1 drink), que pode ser obtido em 330 ml de cerveja light (1 lata), 150 ml de vinho (meia taça) ou em 50 ml de destilado). Se adultos com diabetes escolherem usar álcool, eles devem limitar a ingesta em até 2 drinks/dia para homens e 1 drink/dia para mulheres. Precauções devem ser tomadas para evitar a hipoglicemia. Deve-se alertar para risco de abuso de álcool e ganho de peso.

Controle da Pressão arterial

Múltiplos ensaios clínicos mostram que a cada 10 mmHg de redução na pressão arterial média ocorre uma redução de 12% no risco para qualquer complicação relacionada ao diabetes. O menor risco ocorre ao nível de pressão sistólica (PAS) de 120 mmHg. Quando se reduz a pressão sistólica para abaixo de 120 mmHg, alguns estudos mostram redução de IAM fatal e não fatal de 33,1/1000/ano para 18,4/1000/ano.

Em pacientes com diabetes, deve-se buscar reduzir a pressão arterial sistólica (PAS) para abaixo de 140/90 mmHg, preferentemente, abaixo de 130 mmHg em indivíduos mais jovens ou com nefropatia. Medidas não farmacológicas são razoáveis em pacientes com PAS entre 120-139mmHg e  PAD <90 mmHg.

A pressão arterial (PA) deve ser medida em cada visita médica de rotina, na posição sentada, com os pés apoiados no solo e o braço apoiado na altura do coração, após 5 minutos de repouso. O manguito deve ser adaptado para o tamanho do braço em pacientes obesos. Se o paciente apresentar medidas elevadas, a mesma deverá ser repetida em uma nova consulta. Pressões arteriais acima de 130/80 mmhg são consideradas elevadas. Automedidas domiciliares da PA e monitorização ambulatorial 24h (MAPA) são importantes para detectar hipertensão mascarada e hipertensão do avental branco.

Embora não haja estudos bem controlados no tratamento da hipertensão arterial com dieta e exercício em pacientes com diabetes, a dieta DASH (baixo sódio) produz uma redução média da pressão sistólica de 7,1 em indivíduos sem hipertensão e de 11,5 mmHg nos indivíduos hipertensos, sendo seus resultados aceitos para pacientes com diabetes. Recomenda-se a ingesta de menor que 1500 mg/dia de sódio, 2 a 3 porções diárias de frutas e vegetais, uso de derivados do leite com baixa gordura, limitação no consumo de álcool e atividade física regular com o objetivo de controlar o excesso de peso.

Quando a pressão se encontra acima de 140/90 mmHg, o tratamento medicamentoso está indicado. Devido à semelhança de benefícios em desfechos cardiovasculares, recomenda-se que a decisão sobre a escolha do tratamento farmacológico inicial seja baseada na tolerabilidade, custo e presença de comorbidades. Em relação à nefroproteção, os inibidores da ECA (IECA) e bloqueadores do receptor da angiotensina (BRAs) são superiores.

Na necessidade de usar mais de um anti-hipertensivo para se atingir metas de pressão arterial, recomenda-se preferentemente a associação entre um inibidor da enzima conversora e um bloqueador de cálcio di-hidropiridínico. Em pacientes com micro ou macroalbuminuria, a utilização de BRAs ou IECA é preferível, porém deve-se evitar a associação ECA/BRA devido ao maior risco de perda de função renal e hiperpotassemia. Outras opções de associação de 3 ou mais fármacos podem ser consideradas, a critério clínico, incluindo IECA ou BRA com amlodipina, diuréticos tiazídicos, beta-bloqueadores, espironolactona e vasodilatadores.

Controle da Dislipidemia

O foco principal do tratamento das dislipidemias é o controle do LDL-c. Além de mudanças no estilo de vida, as estatinas são a principal opção terapêutica por reduzirem mortalidade e eventos cardiovasculares. O objetivo do tratamento é o de reduzir os níveis basais de LDL-c em 30 ou 50% dependendo do grau de risco basal do paciente.

Em pacientes com história prévia de eventos cardiovasculares, múltiplos ensaios clínicos randomizados mostram benefícios inequívocos na utilização de estatinas. Estes eventos são definidos como: infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, revascularização miocárdica, doença aterosclerótica da carótida, das artérias renais ou de artérias periféricas. Uma metanálise de 14 ensaios clínicos incluindo 18.000 pacientes com diabetes seguidos por 4 anos mostra que, para cada 39mg/dl de redução no LDL-c há uma redução correspondente de 9% na mortalidade por todas as causas e de 13% na mortalidade vascular. Desta forma, o uso de estatinas está indicado em todos os pacientes com diabetes e história prévia de eventos cardiovasculares. O objetivo do tratamento nestes casos é reduzir em 50% os níveis de LDL-c.

Em pacientes sem história de eventos cardiovasculares, as estatinas estão indicadas em todos os pacientes com mais de 40 anos de idade que apresentem pelo menos 1 fator de risco adicional como: hipertensão arterial, tabagismo, história familiar de doença coronariana precoce, microalbuminúria, ou retinopatia diabética. Nestes pacientes, o objetivo principal é o de reduzir o LDL-c em pelo menos 30%.

Em pacientes que não se enquadram nas categorias acima, a SBD recomenda a estratificação de risco cardiovascular através do uso da calculadora de risco UKPDS. Os pacientes estratificados como tendo risco para doença coronariana superior a 10% em 10 anos devem receber estatina, mas recomenda-se avaliar caso a caso em relação à tolerância, custo, e desejo do paciente em se tratar. Caso pertinente, o escore de cálcio pode ser realizado nos pacientes com risco intermediário (10-20% em 10 anos) com a possibilidade de reclassificar para baixo risco, quando o escore for zero. Os pacientes estratificados como baixo risco podem controlar a dislipidemia apenas com medidas de estilo de vida, porém recomenda-se que a determinação do perfil lipídico e a estratificação de risco sejam realizadas pelo menos 1 vez ao ano. Em adultos com níveis de LDL-c <100 mg/dL, HDL-c>50 mg/dL e triglicérides abaixo de 150 mg/dl o perfil lipídico pode ser avaliado a cada 2 anos. O novo algoritmo para a decisão em relação ao uso de estatina foi elaborado pela SBD e está descrito na figura 1.

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Figura 1 – Algoritmo para uso de estatinas em pacientes com diabetes

Evidências de redução de risco cardiovascular com o tratamento da hipertrigliceridemia e do HDL-c baixo são menos robustas. Em pacientes sem diabetes, e em análises de subgrupo em pacientes com diabetes, o gemfibrozil foi eficaz em reduzir eventos cardiovasculares comparado ao placebo. Contudo, o estudo FIELD, um grande ensaio clínico randomizado em pacientes diabéticos falhou em reduzir desfechos cardiovasculares usando o fenofibrato em relação ao placebo. De forma similar, o estudo ACCORD-LIPID, também incluindo apenas pacientes com diabetes, comparou a associação sinvastatina-fenofibrato contra sinvastatina isoladamente e não mostrou beneficio adicional com o fenofibrato. Por outro lado, o uso do gemfibrozil associado a estatinas está proibido devido ao alto risco de rabdomiólise. Desta forma, o tratamento da hipertrigliceridemia com fibratos se restringe à proteção contra pancreatite, sendo indicado em pacientes com triglicérides acima de 500 mg/dL.

Uso de antiagregantes plaquetários

O uso de ido Acetil Salicílico (AAS) tem impacto importante na prevenção secundária de eventos cardiovasculares. Em pacientes com diabetes que já tenham tido algum evento cardiovascular, doses entre 75 a 162 mg reduzem a mortalidade cardiovascular em torno de 20%, estando, portanto recomendado o uso neste grupo, desde que não haja intolerância ou elevado risco de hemorragia.

Nos pacientes que nunca apresentaram eventos (prevenção primária), o uso do AAS é controverso. Uma metanálise incluindo 6 grandes estudos incluindo 95.000 pacientes em prevenção primária onde 4.000 eram diabéticos, mostrou que a aspirina é capaz de reduzir eventos cardiovasculares em torno de 12% dos pacientes, mas aumenta o risco de AVC hemorrágico em 32%. Torna-se, portanto, discutível o seu uso neste grupo. A SBD recomenda que em pacientes com risco acima de 20% em 10 anos, é razoável o uso do AAS quando o risco para de sangramento gastrointestinal ou sistema nervoso central for, a priori, baixo. O uso associado de bloqueadores da bomba de prótons pode, entretanto, reduzir o risco de hemorragia gastrointestinal.

O AAS não deve ser utilizado em pacientes de baixo risco, como homens com menos de 50 anos e mulheres com menos de 60 anos sem fatores de risco adicionais, onde o potencial para efeitos adversos hemorrágicos supera o benefício cardiovascular.

Em pacientes com documentada alergia à aspirina, o clopidogrel (75 mg/dia) pode ser usado em substituição, uma vez que também reduz eventos cardiovasculares.

Controle da Hiperglicemia

Em pacientes com DM2, o beneficio do controle glicêmico intensivo não está totalmente definido. Evidências de 3 grandes ensaios clínicos em pacientes com diabetes tipo 2 (ADVANCE, ACCORD e VADT),  os quais avaliaram metas mais rígidas de glicemia em relação a metas glicêmicas menos rígidas, mostraram redução de complicações microvasculares, mas não de complicações macrovasculares. Uma metanálise que incluiu estes estudos mostrou redução discreta no risco de IAM com o controle glicêmico intensivo, porém com aumento do número de hipoglicemias graves. Desta forma, a SBD recomenda a meta de HbA1c próxima a 7%, com metas de glicemia de jejum entre 70-130 mg/dL e de glicemia pós-prandial <180 mg/dL. Em pacientes idosos e com comorbidades que limitem significativamente a expectativa de vida, a SBD tem uma posição mais moderada aceitando a meta de HbA1c até 7,9%.

Em pacientes na fase aguda do infarto agudo do miocárdio, o controle intensivo por meio de insulina endovenosa é importante. O estudo DIGAMI avaliou 620 pacientes com DM e IAM comparando a infusão de insulina e glicose IV nas primeiras 24 horas do IAM, seguida de insulina subcutânea 4 vezes ao dia por 3 meses, com o uso de insulina sub-cutânea somente quando necessária. A meta de glicemia era entre 126-196 mg/dL. O grupo com insulina EV apresentou melhor controle glicêmico após o IAM e teve menor taxa de mortalidade com 1 e 3,4 anos de seguimento. A SBD recomenda, portanto, manter a glicemia entre 130 e 180-200 mg/dL.

Pacientes com diabetes submetidos à cirurgia cardíaca também se beneficiam do controle glicêmico intensivo. A hiperglicemia antes ou após a cirurgia cardíaca se associa com maior risco de mortalidade, ventilação mecânica prolongada, insuficiência renal, AVC e infecção profunda do esterno. O estudo Portland Diabetes Project avaliou a utilização de insulina endovenosa contínua baseada em um protocolo para manter a glicemia entre 150-200 mg/dL comparado ao uso de insulina subcutânea ajustada conforme glicemia mostrou redução das taxas de infecção e de morte em torno de 50%. Além disto, um ensaio clínico randomizado em pacientes de UTI cirúrgica onde a maioria era composta por pacientes em pós-operatório de cirurgia cardíaca (63%), sendo 13% com diabetes, também mostrou redução de mortalidade com o controle intensivo da glicemia. Portanto, em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, a SBD recomenda manter a glicemia entre 120 e 150 mg/dL por meio de insulina EV contínua.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Standards of Medical Care in Diabetes -D Care 37, supp 1, january 2014.
  2. Diabetes and Cardiovascular Disease: From evidence to clinical practice.  Position Statement # 2-2014 Brazilian Diabetes Society. Diabetology and metabolic syndrome – Submitted to publication.
  3. Nesto R: Prevalence an risk factors for coronary heart disease in diabetes mellitus. http://www.uptodate.com/contents/prevalence-of-and-risk-factors-for-coronary-heart-disease-in-diabetes-mellitus?source=search_result&search=Prevalence+an+risk+factors+for+coronary+heart+disease+in+diabetes+mellitus.&selectedTitle=1~150
  4. Wajchemberg BL, Lerário AC, Betti RTB, Ferri LA, Oliveira SF e Silva, MER: Macroangiopatias 213-242: In: Saad MJA, Maciel RMB, Mendonça BB: D: Endocrinologia 2012.
  5. Rennard SI, Rigotti NA Daughton DM: Pharmacotherapy or smoking cessation in adults. http://www.uptodate.com/contents/pharmacotherapy-for-smoking-cessation-in adults?source=search_result&search=Pharmacotherapy+or+smoking+cessation+in+adults.&selectedTitle=1~150
  6. Rosenson RS: Approach to the patient with hypertriglyceridemia. 2014. http://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-patient-with-hypertriglyceridemia?source=search_result&search=Approach+to+the+patient+with+hypertriglyceridemia.&selectedTitle=1~150
  7. Tangney CC and Rosenston RS: Cardiovascular benefits and risks of moderate alcohol consumption. http://www.uptodate.com/contents/cardiovascular-benefits-and-risks-of-moderate-alcohol-consumption?source=search_result&search=cardiovascular+benefits+of+moderate+alcohol&selectedTitle=1~150
  8. Sarnak M, Gibson Cm and Hemrich WL: Chronic kidney disease and coronary heart disease. http://www.uptodate.com/contents/chronic-kidney-disease-andcoronaryheartdisease?source=search_result&search=chronic+kidney+disease+and+coronary+heart+disease&selectedTitle=1~150

 

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Dra. Maria Cândida Ribeiro Parisi

> Médica, mestre e doutora pela Universidade Estadual de Campinas
> Médica Assistente na Universidade Estadual de Campinas e Assistente do Grupo de Diabetes do Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
> Responsável pelo Serviço de Pé Diabético das duas instituições

 

1
INTRODUÇÃO

Úlceras nos pés e amputação são complicações frequentes em portadores de Diabetes Mellitus (DM) (neste grupo, o risco de amputação de membros inferiores é aproximadamente 40 vezes maior que na população geral). A mortalidade relacionada à amputação imediata é estimada em 19% e a sobrevida é de 65% em três anos e 41% em cinco anos. Com isso, em termos globais, a complicação do diabetes conhecida como "Pé Diabético" ocupa os primeiros lugares entre os principais problemas de saúde, afligindo vários países do mundo e causando grande impacto sócio econômico. A OMS (Organização Mundial da Saúde) define o "pé diabético" da seguinte forma: "situação de infecção, ulceração ou também destruição dos tecidos profundos dos pés, associada a anormalidades neurológicas e vários graus de doença vascular periférica, nos membros inferiores de pacientes com diabetes mellitus".

Não obstante ao quadro descrito, o pé diabético ainda continua frequentemente sub-diagnosticado e sub-tratado, quando não totalmente esquecido.

Neste capítulo o nosso objetivo será descrever sucintamente a fisiopatologia do pé diabético, buscando discutir os principais aspectos de diagnóstico e tratamento das suas principais complicações. Contudo, devido a apresentação multifacetada do pé diabético, da sua etiologia, onde mais de um fator pode ser o elemento causal, e das suas várias complicações entendemos que o termo "Síndrome do Pé Diabético- SPD" fornece a dimensão ampla que o tema nos pede e a discussão a seguir se utilizará do mesmo na maior parte do texto.

 

2
FISIOPATOLOGIA: O PAPEL DA NEUROPATIA PERIFÉRICA E DA DOENÇA VASCULAR PERIFÉRICA

Na SPD, a neuropatia periférica (NP) sensitivo-motora e a neuropatia autonômica são responsáveis pela maior parte das alterações clínicas encontradas. A NP causa perda progressiva das sensibilidades protetora e proprioceptiva. É importante ressaltar que nas fases adiantadas da doença o paciente pode apresentar o pé totalmente insensível aos mais variados traumas. Alterações na marcha são frequentes, em geral com sobrecarga na região plantar do ante-pé, na projeção da cabeça dos metatarsianos, que é a área de maior frequência de úlceras no portador de pé diabético (figura1).

 

Figura 1 – Calosidade plantar e úlcera neuropática


Ao quadro sobrepõem-se as consequências da neuropatia autonômica: a denervação das glândulas sudoríparas dos membros inferiores, que leva à diminuição progressiva da sudorese, contribuindo para com a apresentação da pele ressecada e mais suscetível a rupturas que a pele normal. O processo de autosimpatectomia, responsável por situação de hiperfluxo sanguíneo distal contínuo é considerado um dos mecanismos causais da osteopenia encontrada nos membros inferiores dos portadores de DM, a chamada osteopenia diabética. Este hiperfluxo distal contribui também para o chamado tom "rosado" do pé neuropático. 

A doença vascular periférica (DVP) em portadores de DM é historicamente reconhecida como situação médica grave e de prognóstico reservado. Porém, julgamos importante ressaltar que acomete cerca de 20% de todos os casos, incidência desta bem inferior em relação à ND. 

A precocidade e a agressividade do quadro de DVP no portador de DM são evidentes, acometendo preferencialmente os ramos de distribuição. Este padrão ocorre em vários territórios do corpo de forma simultânea; bilateral, multisegmentar e distal, produzindo quadro isquêmico acentuado, ao mesmo tempo em que reduz a capacidade do organismo de se defender com a dilatação da rede colateral (pois esta é formada justamente a partir dos ramos musculares das artérias de distribuição). Do ponto de vista cirúrgico, apresenta um quadro de dificuldade técnica maior e chances de sucesso consequentemente muito menores. Com relação aos sintomas, a doença arterial periférica pode se manifestar como claudicação intermitente, sendo aliviada pelo repouso e agravada pelo aumento da quantidade de exercício, como andar em aclives ou correr. Em fases mais avançadas, podem ocorrer úlceras ou necrose tecidual, principalmente em artelhos, desencadeadas por pequenos traumas, como pequenas lacerações durante o corte das unhas ou escoriações secundárias a prurido por picadas de insetos (figura 2).

 

Figura 2 – Úlcera vascular

 

3
DIAGNÓSTICO DO PÉ DE RISCO PARA OCORRÊNCIA DE ÚLCERA

O diagnóstico é clínico, realizado através da avaliação de alterações neurológicas, vasculares e mecânicas que permitem avaliar e classificar o pé de acordo com o risco de ocorrência de úlceras (tabela 1).

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A avaliação de perda da sensibilidade protetora é feita com dois instrumentos; o diapazão de 128 Hz e o monofilamento de Semmes-Weistein de 10g. Inicialmente, aplica-se o monofilamento perpendicularmente à superfície da pele com força suficiente para encurvá-lo na mão, cotovelo, ou fronte do paciente para que ele saiba que vai ser testado. O filamento é então aplicado nas áreas plantares do hálux, e as cabeças dos 1°e 3° 5° metatarsianos, não excedendo o tempo de 2 segundos. A aplicação é repetida 2 vezes no mesmo local, alternando com pelo menos, 1 aplicação simulada, fazendo-se 3 perguntas por local de aplicação. A sensibilidade é considerada positiva quando o paciente responder corretamente a 2 das 3 aplicações e, ausente,  se 2 das 3 perguntas forem respondidas de maneira incorreta. Teste da percepção vibratória com Diapasão 128 Hz. Inicialmente, o diapasão deve ser aplicado sobre alguma proeminência óssea, articulação inter-falangeana dos dedos da mão, cotovelo ou clavícula do paciente para que ele perceba o tipo de sensação testada (vibração presente versus ausência de vibração), faz-se importante a confirmação da percepção presente ou ausente. O diapasão deve ser aplicado sobre a parte óssea dorsal da falange distal do hálux, sem que o paciente veja, de forma perpendicular e constante, por 2 vezes, alternando-se com, pelo menos, uma simulação. O teste é considerado positivo quando o paciente responde corretamente a pelo menos, 2 das 3 aplicações, e negativo, ou em risco de ulceração, com 2 de 3 respostas incorretas. Caso o examinador encontre resultado negativo neste teste e queira delimitar o nível de insensibilidade, pode pesquisar também os maléolos medial e lateral e, ascendendo até a tuberosidade tibial. A pesquisa de DAP é realizada pela palpação dos pulsos podálicos pedioso e tibial posterior, e, na diminuição ou ausência destes, faz-se a suspeita de DAP. Quando possível, determinar o Índice Tornozelo-Braço (Figura 3, 4 e 5).

 


Figura 3 – Diagnóstico clínico da perda da sensibilidade protetora

 

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Figura 4 – Diagnóstico clínico de avaliação da vascular

 

Figura 5 – Dopler

4
COMPLICAÇÕES DO PÉ DIABÉTICO: ÚLCERA, INFECÇÃO E ARTROPATIA DE CHARCOT

A úlcera é a mais importante e frequente complicação da SPD. Sua associação com infecções e amputações é indiscutível. Quanto mais precoce e adequado for o tratamento da úlcera, maiores serão as possibilidades de sucesso e menores os riscos de amputação. Na abordagem de uma úlcera em pé diabético a classificação desta é o primeiro passo. Para isso, faz-se necessário a sistematização da avaliação clínica, onde dados essenciais à caracterização da gravidade da úlcera e das suas chances de cicatrização são estudados: localização, profundidade, presença e intensidade de neuropatia e da doença vascular periférica e presença de infecção.

Os sistemas de classificação de úlcera Wagner-Mengit, Universidade do Texas (tabela 2) e o S(AD)SAD (tabela 3) são os mais utilizados, entretanto ainda não existe consenso quanto ao melhor sistema.

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Em úlceras crônicas (mais de 4 semanas), faz-se necessário avaliação de imagem para investigação de possível acometimento ósseo, principalmente nas lesões plantares e dos dedos. Imagens radiográficas seriadas apresentam aumento progressivo da sensibilidade e especificidade, e, quando disponível, a ressonância magnética é o exame padrão ouro para os principais diagnósticos diferenciais (principalmente quando existe a dúvida se osteomielite ou artropatia de charcot) (figura 6 e 7).

 

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Figura 6 – Imagens ilustrando osteomielite


Resumindo: classificar a úlcera, trabalhar em conjunto com o cirurgião vascular em todos os casos onde haja presença do diagnóstico de DVP, tratar os processos infecciosos quando presentes, avaliando sempre a necessidade ou não da necessidade de desbridamento cirúrgico, este, se possível realizado por cirurgião ortopedista experiente em cirurgia dos pés, retirar a carga de todas as lesões plantares, seja com gesso de contato total ou órtese suropodálica –robofoot (Figura 8). Realizar seguimento clínico regular das úlceras, reavaliando e anotando a evolução clínica e mudando a intervenção sempre que necessário. Após a cicatrização considerar a necessidade do uso de calçado sob medida, e, avaliar a necessidade de intervenção cirúrgica nos casos onde houver alteração mecânica ou presença de deformidade que possa contribuir com nova ulceração no mesmo local.

Em relação aos diversos curativos disponíveis, lembramos que o princípio básico do tratamento das úlceras é o da manutenção do meio úmido do leito e do desbridamento mecânico das partes desvitalizadas e que a utilização de qualquer produto tópico local deve ser precedida do estudo teórico dos seus resultados cicatriciais (redução do tempo de cicatrização final efetivo) e do seu custo.

Infecção & antibioticoterapia em pé diabético: a seleção dos antibióticos para o tratamento das lesões infectadas do pé diabético deve ser definida não apenas em função da gravidade da infecção com também de acordo com sua caracterização se comunitária ou se hospitalar (ler: Diretrizes Brasileiras de Infecção em Úlceras Neuropáticas) (tabela 4).

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Artropatia de Charcot

A Artropatia de Charcot (AC) é definida como situação de deformidade ósteo-articular, em geral dolorosa à mobilização, que ocorre nas articulações do pé e tornozelo, associada à insensibilidade. A incidência varia de 0,1 a 5% em portadores de DM com ND. A fisiopatologia não está completamente definida; sabe-se, no entanto que existe grande destruição óssea e atividade inflamatória intensa, à falta de tratamento evolui com ulceração e elevados índices de amputação. Clinicamente é dividida em três fases: aguda, intermediária e crônica de acordo com a intensidade do processo inflamatório (respectivamente Eichenholtz I, II e III). O tratamento é imobilização com gesso de contato total ou órtese suropodálica (robofoot) até a fase crônica quando se avalia se o pé poderá ser acomodado em calçado, ou se existe a necessidade de cirurgia para retirada de proeminência óssea (risco de ulcera). Recentemente, confirmando resultados anteriores, publicamos que portadores de AC, mesmo na fase aguda, desde que devidamente imobilizados, e sem dor podem preservar a deambulação com carga, e que nesta condição não existe comprometimento do desfecho em relação à deformidade. Um diagnóstico diferencial importante, por vezes difícil, que deve ser considerado é: Charcot com osteomielite vs. Charcot sem osteomilite. A presença de toxemia, descompensação da glicemia e o comprometimento do estado geral, mormente se houver ulceração ativa com teste de sondagem óssea ("probe to bone") positivo, indicam fortemente a osteomielite. No Charcot isolado, o paciente está bem e o exame de imagem está ruim; quando há osteomielite (com ou sem Charcot), ambos estão clinicamente ruins.

Figura 7 – Imagem artropatia de charcot

 

Figura 8 – Abordagem da artropatia de charcot nas fases agudas: robofoot e gesso de contato total


Prevenção

Esta questão é o elemento principal na abordagem da SPD. Cerca de 85% de todos os desfechos desfavoráveis podem ser reduzidos com práticas de educação e intervenção precoce no início das complicações.

A sistematização do atendimento ao portador da síndrome do pé diabético é mandatória. O diagnóstico precoce e a conscientização e orientação do paciente e seus familiares quanto às implicações desta complicação podem modificar a história natural da doença. São necessários cuidados que incluem desde orientações de auto-exame, como de rotinas de higiene diária, restrições ao caminhar descalço e orientações sobre calçados adequados, podendo chegar até à prescrição de calçados especiais e sob medida (figura 9 e 10). Os calçados especiais têm indicação preventiva nos casos de pé neuropático ou isquêmico, com fatores de risco para ulceração que, numa abordagem inicial, não demandam correção cirúrgica, ou seja, podem ser acomodados dentro de um sapato. Estes calçados podem ser encontrados comercialmente ou confeccionados sob medida (obrigatoriamente adequados ao comprimento, largura e altura do pé, obedecendo às características técnicas descritas na tabela 5).

 

Figura 9 – Cuidados

 

Figura 10 – Calçado – partes do calçado

 

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Em suma, o diagnóstico e a prevenção das complicações da síndrome do pé diabético são práticas efetivas que devem fazer parte da rotina de todo e qualquer profissional que atenda ao portador de diabetes.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Apelqvist J, Bakker K, VAN Houtum WH, Schaper NC. International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF) Editorial Board. Practical guidelines on the management and prevention of the diabetic foot: based upon the International Consensus on the Diabetic Foot (2007) Prepared by the International Working Group on the Diabetic Foot.Diabetes Metab Res Rev. 2008 May-Jun;24 Suppl 1:S181-7
  2. Boulton AJM, Vileikyte L, Ragnarson-tennvalL G, Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005; 366: 1719-1724.
  3. Jeffcoate WJ, Harding RG. Diabetic foot ulcers. Lancet 361:1545–1551, 2003.
  4. Rezende KF, Nunes MA, Melo NH, Malerbi D, Chacra AR, Ferraz MB. In hospital care for diabetic foot: a comparison between the estimated cost and the SUS reimbursement. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008 Apr;52(3):523-30.
  5. Parisi MC, Zantut-Wittmann DE, Pavin EJ, Machado H, Nery M, Jeffcoate WJ. Comparison of three systems of classification in predicting the outcome of diabetic foot ulcers in a Brazilian population.Eur J Endocrinol. 2008 Oct;159(4):417-22.
  6. Frykberg RGS, Wittmayer B, Zgonis T; Surgical management of diabetic foot infections and osteomyelitis. Clin Podiatr Med Surg. 2007 Jul;24(3):469-82.
  7. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, Embil JM, Joseph WS, Karchmer AW, Lefrock JL, Lew DP, Mader JT, Norden C, Tan JS; Infectious Diseases Society of America. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004 Oct 1;39(7):885-910.
  8. Diretrizes Brasileiras para o Tratamento das Infecções em úlceras Neuropáticas dos Membros Inferiores. The Brazilian Journal of Infectious Diseases, supl. em Português Vol. 14, nº1, 2010 ISSN 1438670
  9. Unwin N. The diabetic foot in the developing world. Diabetes Metabolism  Research Review 2008 S S31-33
  10. Jeffcoate WJ. Charcot neuro-osteoarthopathy. Diabetes Metab Res Rev. 2008 May-Jun;24 Suppl 1:S62-5
  11. Parisi MC, Godoy-Santos AL, Ortiz RT, Sposeto RB, Sakaki MH, Nery M, Fernandes TD.Radiographic and functional results in the treatment of early stages of Charcot neuroarthropathy with a walker boot and immediate weight bearing. Diabet Foot Ankle. 2013 Oct 29;4.

Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 04 - Retinopatia diabética

 

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Dr. Eduardo Cunha de Souza

> Doutor em Oftalmologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
>Colaborador atual do Departamento de Oftalmologia da UNIFESP


A retinopatia diabética é uma complicação tardia do diabetes e assim como outras complicações tardias (neuropatia e nefropatia), depende de fatores multifatoriais para ser inicialmente detectada no exame de fundo de olho (diagnóstico clínico). Entre vários fatores multifatoriais envolvidos com complicações do diabetes, a presença de hiperglicemia crônica é obrigatória na fisiopatologia da retinopatia diabética, pois não há relato histopatológico de retinopatia diabética em humanos sem histórico de hiperglicemia crônica. A coexistência de hiperglicemia crônica, entretanto, pode não causar retinopatia diabética clínica, o que reforça a necessidade de outros fatores atuarem em sua manifestação fundoscópica inicial. Fatores modificadores, como hipertensão arterial, nefropatia, disautonomia, gravidez, fumo, erro de refração e genética, atuam em portadores de hiperglicemia crônica, determinando o tipo de exame fundoscópico nestes pacientes. Na prática, observa-se que tempo de diabetes (tempo de hiperglicemia crônica) continua sendo o fator de risco mais importante na manifestação fundoscópica inicial da retinopatia diabética. Estimativas clássicas e com respaldo científico, suportam esta relação, demonstrando que diabéticos com menos de 5 anos de doença, raramente, apresentam evidência de retinopatia ao exame de fundo de olho. Esta incidência, aumenta para quase 50% nos diabéticos com 5 a 10 anos de doença e 70 a 90% naqueles com mais de 10 anos. Portanto, o exame de fundo de olho auxilia o clínico geral quanto ao tempo de aparecimento do diabetes, sobretudo do tipo 1. Os primeiros sinais fundoscópicos da retinopatia diabética são microaneurismas, observados na retina posterior, na região macular. Surgem como pequenas dilatações saculares avermelhadas e com bordas bem definidas na microcirculação retiniana (figura 1).

 

Figura 1 – Retinopatia diabética inicial com vários microaneurismas na retina posterior
(área macular)

 

Ao exame microscópico, representam locais de proliferação endotelial capilar, provavelmente como resposta histopatológica ao efeito crônico e deletério da hiperglicemia crônica na circulação sanguínea retiniana (figura 2).

 

Figura 2 – Histopatologia de retinopatia diabética demonstrando microaneurismas na microcirculação retiniana


O exame de angiofluoresceinografia, além de melhor detalhar estas dilatações capilares como pontos hiperfluorescentes, pode auxiliar na detecção de outras, com dimensões menores e não visíveis clinicamente (figura 3). A detecção dos primeiros microaneurismas no paciente diabético indica a presença de vários anos de doença sistêmica.

 

Figura 3 – Exame de angiofluoresceinografia de paciente diabético mostrando a presença de
múltiplos aneurismas na microcirculação retiniana


Uma sucessão de sinais fundoscópicos deve ocorrer a partir da instalação dos primeiros microaneurismas, marcadores clínicos da retinopatia diabética inicial (fase não proliferativa). Permeação extravascular local de elementos figurados do sangue (hemácias e leucócitos: microhemorragias) e plasma (proteína e ácidos graxos: exsudatos duros) são comumente observados no tecido retiniano nesta fase (figura 4).

 

Figura 4 – Retinopatia diabética não proliferativa mostrando microaneurismas, microhemorragias e
exsudatos duros (seta) ameaçando focalmente a região macular (edema de mácula focal)


Além de indicarem progressão da retinopatia diabética e mais tempo de doença, poderão ameaçar a qualidade da visão central se ocorrerem na área macular (hemorragia e edema). O edema de mácula é a causa mais frequente de redução visual central em diabéticos. A falta de uma investigação e atuação no controle e tratamento do diabético favorece o agravamento e a progressão da retinopatia. Este fato se deve à hipóxia progressiva no tecido retiniano durante anos de instalação da retinopatia não proliferativa. Novos achados fundoscópicos, indicativos de insuficiência vascular retiniana (manchas algodonosas, hemorragias e dilatação venosa) e quebra da barreira hemato retiniana (edema macular difuso) são observados nesta fase mais avançada da retinopatia diabética (figura 5).

 

Figura 5 – Retinopatia diabética mostrando manchas algodonosas, dilatação venosa e
edema macular difuso (fase pré-proliferativa)


O exame de angiofluoresceinografia revela com mais detalhes um comprometimento vascular retiniano mais grave nesta fase, também denominada pré-proliferativa (figura 6).

 

Figura 6 – Angiofluoresceinografia indicando extensas áreas de isquemia retiniana e
dilatação venosa (setas)


Como resposta fisiológica, na tentativa de compensar esta isquemia, o tecido retiniano é estimulado a produzir substâncias inflamatórias e vasoativas locais (Vascular Endothelial Growth Factor entre outras). Neovasos patológicos serão observados nesta fase proliferativa da retinopatia diabética (figura 7).

 

Figura 7 – Retinografia evidenciando neovasos retinianos proliferando entre a superfície
retiniana e cavidade vítrea (retinopatia diabética proliferativa)


Sua localização no tecido retiniano e extra retiniano (cavidade vítrea) pode causar extensas áreas de hemorragia e tração sobre a retina devido sua transformação e proliferação fibrovascular (figura 8).


Figura 8 – Retinopatia diabética proliferativa. Hemorragia pré-retiniana (esq.)
Descolamento tracional da retina (dir.)


A aplicação de laser nas áreas isquêmicas retinianas tem como principal objetivo combater a hipóxia (VEGF) e evitar o aparecimento precoce destes neovasos retinianos (figura 9).

 

Figura 9 – Angiofluoresceinografia de paciente diabético em tratamento inicial de
panfotocoagulação para controle de retinopatia proliferativa grave (seta)

 

A retinopatia diabética pode ser controlada nas diferentes fases de apresentação. O exame fundoscópico cuidadoso é o primeiro indicador sobre a existência (ou não) e grau da retinopatia. O exame de angiofluoresceinografia, sobretudo panorâmica, revela com detalhes o estado da microcirculação retiniana e deve ser obtido regularmente nos pacientes com retinopatia já instalada. Atualmente, a tomografia de coerência óptica (OCT), é o exame complementar mais solicitado e preciso na detecção e controle do edema macular, principal causa de redução visual no diabético. O manuseio do edema de mácula, que pode ocorrer em qualquer fase da retinopatia, inclui controle metabólico, dos fatores de risco (hipertensão arterial, fumo, hiperlipemia, etc.) e laserterapia nos microaneurismas e capilares dilatados na área macular. Mais recentemente, injeções intraoculares de anti angiogênicos (Avastin, Lucentis e Eylia) tem sido amplamente associados (ou não) com a laserterapia no tratamento do edema macular e da isquemia retiniana diabética (figura 10). A fase proliferativa da retinopatia diabética, se não controlada com panfotocoagulação e drogas anti angiogênicas, pode causar hemorragia vítrea recidivante, associada ou não com descolamento tracional da retina. A indicação cirúrgica de vitrectomia é reservada para estes casos. Sobretudo, em diabéticos do tipo 1, a existência de nefropatia agrava e dificulta o tratamento clínico ou cirúrgico desta fase.

 

Figura 10 – (A) Fotografia demonstrando técnica de injeção intraocular
(B) Angiofluoresceinografia de paciente diabético com edema macular difuso pré e pós injeção intraocular de Lucentis
(C) OCT da área macular pré e pós-tratamento do mesmo paciente

 

 A disposição atual de avanços no entendimento e manuseio da retinopatia diabética pode modificar seu curso clínico. O edema macular, apesar de poder ocorrer em qualquer fase fundoscópica, deve ser abordado precocemente com controle metabólico e avaliação de fatores de risco (hipertensão, nefropatia, hiperlipemia, infecção, fumo, sedentarismo etc.). A utilização de antiangiogênicos e neuro protetores, sob evolução terapêutica constante, associados com laserterapia é uma tendência atual. O exame fundoscópico do paciente diabético deve ser regularmente solicitado e discutido com o especialista. Esta interação é fundamental e deve ser compartilhada com o paciente. O edema macular necessita monitoramento trimestral com exames de OCT. A progressão da retinopatia para sua fase proliferativa pode ser evitada, se abordada adequadamente em sua fase não proliferativa. A panfotocoagulação continua sendo o tratamento padrão no controle e prevenção da retinopatia proliferativa. Casos refratários de edema macular e/ou retinopatia proliferativa podem ser abordados cirurgicamente com técnicas atuais e aperfeiçoadas de vitrectomia e remoção de membranas patológicas pré retinianas.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Bhagat N, Grigorian RA, Tutela A, Zarbin MA. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment. Surv Ophthalmol 2009; 54:1-32.
  2. Abu El-Asrar, Ahmed M, Al-Mezaine, Hani S, Ola, Mohammad Shamsul. Changing paradigms in the treatment of diabetic retinopathy. Current opinion in ophthalmology. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19644368">Curr Opin Ophthalmol. 2009; 20(6):532-8.
  3. Hanan N, Al Shamsi, Jluwi S Masaud, Nicola G Ghaz. Diabetic macular edema: New promising therapies. World Journal od Diabetes 2013; vol 4: 324-338.
  4. Abu El-Asrar AM. Evolving Strategies in the Management of Diabetic Retinopathy. Middle East African journal of ophthalmology. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24339676. Middle East Afr J Ophthalmol 2013; 20(4):273-82.

 

helena

Dra. Helena Schmid

> Professora Titular de Endocrinologia da UFCSPA
> Professora Associada de Medicina Interna UFRGS
> Professora Investigadora Visitante da Endocrinology Division of University of Michigan em 1995/96
> Membro da Sociedade Brasileira de Diabetes e American Diabetes Association

 

1
INTRODUÇÃO – IMPORTÂNCIA DA NEUROPATIA AUTONÔMICA DO DIABETES (NAD)

A Neuropatia Autonômica do Diabetes (NAD) pode comprometer todos os sistemas do organismo. As manifestações clínicas mais proeminentes, no entanto, são geralmente relacionadas à Neuropatia Autonômica Cardiovascular (NAC), sendo por isso abordadas com maior ênfase. As manifestações clínicas da NAC ocorrem quando há doença avançada e duração prolongada do diabetes, sendo, geralmente, intolerância ao exercício, taquicardia de repouso e hipotensão ortostática. Um paciente é classificado como portador de NAD, que é uma polineuropatia de fibras finas, quando apresenta testes autonômicos alterados.

Geralmente os utilizados são os cardiovasculares (CV). Uma NAC subclínica pode ser documentada por reflexos cardiovasculares anormais, na ausência de sintomas e já pode ser detectada 1 ano após o diagnóstico de DM2 e 2 anos após o diagnóstico de DM1 ou agudamente, como decorrência do controle glicêmico intensivo, situação em que as alterações são reversíveis. Em longo prazo, em pacientes com DM1, conforme ocorreu no estudo DCCT/EDIC, o controle metabólico estrito mostrou prevenir a ocorrência de NAC. Se na NAD ocorrem sintomas relacionados ao comprometimento de outros sistemas, que não o CV, eles podem compreender um grande espectro (figura 1).

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Figura 1 – Manifestações clínicas e subclínicas das NAD


Já no DM2, mau controle metabólico e a ocorrência de fatores de risco cardiovascular parecem estar associados com o desenvolvimento da neuropatia diabética (ND), conforme resultados do estudo EURODIAB, que mostrou que a incidência de ND esteve associada com o mau controle glicêmico, níveis elevados de triglicerídios, aumento do índice de massa corporal, tabagismo e hipertensão arterial sistêmica(1). Uma vez estabelecida a NAD, o tratamento costuma ser difícil. Consequentemente, é desejável impedir esta complicação ou, se já existir, retardar sua progressão. No DM1, está bem demonstrado que a prevenção pode ser realizada com controle glicêmico enquanto que no DM2 é provável, mas não claramente demonstrado, que o controle de todos os fatores de risco cardiovascular seja eficaz.

 

2
DEFINIÇÃO DE NEUROPATIA DIABÉTICA (ND), NEUROPATIA AUTONÔMICA DO DIABETES (NAD) E NEUROPATIA AUTONÔMICA CARDIOVASCULAR (NAC)

As NDs têm sido definidas conforme a conferência de consenso de San Antonio: "A ND descreve um distúrbio demonstrável, tanto na forma clínica como subclínica, que ocorre na presença de DM sem outras causas para neuropatia periférica. As alterações neuropáticas do DM incluem manifestações nos sistema nervoso somático (SNS) e/ou autonômico (SNA)"(2) .

Frequentemente os vários tipos de neuropatia ocorrem simultaneamente no mesmo indivíduo, variando, no entanto,o grau de comprometimento dos diferentes sistemas(3).

 

3
PREVALÊNCIA E PROGNÓSTICO DA NEUROPATIA AUTONÔMICA DIABÉTICA (NAD)

A prevalência relatada da NAD varia com a população estudada e métodos utilizados. A prevalência de NAC varia de 2,5% a 50%(4,5,6).Fatores preditivos para a sua ocorrência são o controle glicêmico, presença de neuropatia diabética periférica, nefropatia e retinopatia, controle da pressão arterial, obesidade, tabagismo e níveis de colesterol e triglicerídios(6,7).

A NAD é apontada como uma possível causa de morte súbita. Maser e colegas revisaram 15 estudos que envolveram 2.900 diabéticos com NAD. Durante o seguimento (0,5 a 16 anos), a mortalidade foi maior (30%) entre os pacientes com NAD quando comparada à dos que não a apresentavam no período basal (13%)(8). Em outro estudo, realizado por O'Brien et al a NAD foi fator preditivo independente mais importante de morte em diabéticos do que pressão arterial sistólica (PAS), o pé diabético, índice de massa corporal (IMC), a neuropatia sensitiva,a proteinúria e a doença macrovascular(9).

 

4
PATOGÊNESE DAS NEUROPATIAS DIABÉTICAS

As complicações neurológicas do DM são resultantes da entrada excessiva de glicose em células neuronais e endoteliais. No DCCT (1993), o fator isolado mais importante no desenvolvimento das complicações crônicas do DM foi a hiperglicemia (10). O aumento dos níveis de glicose nestas células determina alterações nos níveis de lipídios, polióis, produtos da glicação protéica não-enzimática e de alguns fatores de crescimento. Nas células endoteliais, o fluxo de glicose pela via dos polióis diminui a disponibilidade de NADPH, o que limita a atividade da sintase do óxido nítrico, levando à sua depleção. A consequência é alteração do fluxo sanguíneo do nervo, o que, por sua vez, diminui a capacidade do nervo em tamponar radicais livres, além de esgotar as reservas energéticas disponíveis. Esta falha energética promoveria o início da ND (11,12).

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5
ACHADOS CLÍNICOS NA NEUROPATIA AUTONÔMICA DO DIABETES (NAD)
NEUROPATIA AUTONÔMICA CARDIOVASCULAR (NAC)

Conforme já citado, os sintomas da NAC se manifestam quando há doença avançada e duração prolongada do diabetes: são geralmente intolerância ao exercício, taquicardia de repouso e hipotensão ortostática.

Intolerância ao exercício

Pacientes com NAC podem se apresentar com uma diminuição assintomática da FC, pressão arterial (PA) e débito cardíaco, em resposta ao exercício físico e como consequência da desnervação vagal provocada pelo diabetes mesmo na ausência de outros sinais de doença cardiovascular. Em estágios mais tardios, a combinação de déficits parassimpático-simpáticos determina declínios mais graves, resposta da FC máxima comprometida, e sintomas de hipotensão ortostática.

É recomendado que aqueles pacientes diabéticos que poderiam ter NAC sejam submetidos a testes com estresse cardíaco antes de iniciar um programa de exercícios físicos: se o teste for positivo para NAC os pacientes devem ser aconselhados para, ao promover incrementos de carga, acreditar no nível de exercício percebido e não na FC. Este cuidado poderia prevenir a utilização de intensidades de exercício que determinem risco cardiovascular.

Taquicardia de repouso

Frequência cardíaca de repouso de 100-130 batimentos/min é uma manifestação de fase tardia da doença e reflete um aumento relativo do tônus simpático associado com comprometimento vagal. Contudo, taquicardia de repouso é um sinal não específico da NAC, que pode estar presente em várias outras condições tais como anemia, disfunção tireoidiana, doença CV subjacente incluindo insuficiência cardíaca, obesidade e baixo condicionamento físico para realizar exercícios.  Uma FC fixa que não é responsiva a exercícios moderados, estresse ou sono, indica quase que completa desnervação autonômica cardíaca e sugere NAC grave. Contudo, uma baixa resposta a agonistas dos receptores de adenosina foi descrita em pacientes com DM e SM e atribuída a estádios iniciais da NAC. Alta FC de repouso foi mostrado ser um fator de risco independente para mortalidade por todas as causas e para mortalidade cardiovascular em várias coortes prospectivas. Além disso, evidências recentes tem demonstrado o valor prognóstico da FC de repouso como ferramenta útil para estratificação do risco CV e alvo terapêutico em pacientes de alto risco.

Anormalidades na Regulação da Pressão Arterial (PA)

Indivíduos não diabéticos apresentam predominância do tônus vagal e diminuição do tônus parassimpático à noite, associado com redução na PA noturna. Em pacientes com NAC por diabetes este padrão está alterado resultando em predominância do simpático durante o sono com subsequente hipertensão noturna, também conhecida como non-dipping and reverse dipping. Estes achados são associados com uma alta frequência de hipertrofia ventricular esquerda e eventos CV sérios fatais e não fatais em pacientes diabéticos com NAC(18).

Hipotensão Ortostática

Os sintomas associados com hipotensão ortostática incluem: sensação de cabeça muito leve, fraqueza, desmaio, vertigem, alterações visuais, e em casos mais graves, síncope ao ficar em posição ortostática. Estes sintomas podem ser agravados por muitos medicamentos que são prescritos para pacientes com diabetes tais como vasodilatadores, diuréticos, insulina (através de vasodilatação endotélio-dependente) e anti-depressivos tricíclicos, uma classe de drogas comumente usada para o alívio sintomático da dor associada com a neuropatia diabética dolorosa.

A hipotensão ortostática é definida como uma redução da PA sistólica de pelo menos 20 mmHg ou PA diastólica de pelo menos 10 mmHg em 1 a 3 min após assumir a posição ortostática. No diabetes, hipotensão ortostática ocorre frequentemente como consequência de desnervação simpática vasomotora eferente, causando redução da vasoconstrição do leito vascular esplâncnico e periférico.

 

6
OUTRAS MANIFESTAÇÕES NA NEUROPATIA AUTONÔMICA DO DIABETES (NAD)

Embora alta incidência de mortalidade súbita seja atribuída a doença cardiovascular relacionada a presença de NAD,  maior prevalência de apnéia do sono(15) e dessaturação noturna de oxigênio é descrita em pacientes com NAD grave e este poderia ser um mecanismo adicional para a ocorrência de morte súbita nos pacientes com NAD.

Na NAD, a inervação dos vasos sanguíneos periféricos frequentemente está diminuída ou ausente. Devido a perda do tônus simpático dos vasos sanguíneos ocorre vasodilatação, que favorece a formação de shunts arteriovenosos, com fluxo sanguíneo aumentado. Tem sido descrito que, na NAD, como resultado deste maior fluxo sanguíneo periférico, ocorre enfraquecimento dos ossos dos pés, o qual é detectado pelo aparecimento de osteopenia, fraturas, neuroartropatia de Charcot  e risco aumentado de ulcerações. O pé neuropático com NAD é quente, devido aos shunts, podendo se associar a distensão das veias dos pés, que falham em diminuir de diâmetro mesmo quando os pés são elevados. Desnervação sudomotora periférica afetando os pés, por outro lado, leva a perda da sudorese, resultando em pele seca com fissuras, estas se associando com maior risco de infecções(15,23).

Vários métodos tem sido desenvolvidos para avaliar a função sudomotora, com variável grau de complexidade, tais como o teste da resposta cutânea sudomotora axonal simpática reflexa quantitativa,  teste axonal reflexo quantitativo direto e indireto, impressões em silicone e o emplastro indicador – Neuropad Test.

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A presença de alimentos em um estômago sem obstrução após 12 h de jejum estabelece o diagnóstico de gastroparesia. A terapia varia com o tipo de sintomas: se o paciente tem anorexia, náuseas, vômitos, saciedade precoce e sensação de plenitude pós-prandial, refeições pequenas e frequentes poderão ser úteis; em casos mais graves, refeições líquidas poderão promover o esvaziamento gástrico (favorecido pela gravidade). A enteropatia diabética reflete NAD G-I generalizada. A diarréia é caracterizada por exacerbações noturnas graves e pode decorrer de: motilidade intestinal alterada, supercrescimento bacteriano, insuficiência pancreática exógena, incontinência fecal por disfunção ano-retal, doença celíaca concomitante ou má absorção de sais biliares. Por outro lado, estudo recente realizado em nosso meio mostrou que 1/3 dos pacientes com DM1 de longa duração apresentam retardo do trânsito do intestino delgado, anormalidade que parece ter um efeito negativo no estado nutricional destes pacientes(24). Tanto a diarréia como a gastroparesia e talvez as alterações do esvaziamento do intestino delgado poderiam levar a descompensação metabólica: por outro lado, a hiperglicemia afetando adversamente a função gastrointestinal pode resultar em desidratação que poderá requerer fluidos parenterais. Além disso, a absorção intestinal retardada ou diminuída pode resultar em hipoglicemia em pacientes que recebem hipoglicemiantes ou insulina(15,24).

As manifestações clínicas da NAD Genito-Urinária (G-U) também encontram-se na tabela 2. A disfunção da bexiga inicialmente apresenta-se como diminuição da capacidade de sentir que a bexiga está repleta. Como consequência as micções são pouco frequentes, o esvaziamento é incompleto. Estas anormalidades podem resultar em infecções do trato urinário recorrentes com incontinência por transbordamento e jato urinário fraco(15).

Problemas sexuais são comuns tanto em homens como mulheres com diabetes. Nestas, em um estudo, queixas ocorreram em 27% vs 15% em controles da mesma faixa etária – os mecanismos envolvidos são diminuição da libido, lubrificação vaginal diminuída e depressão. O tratamento sintomático é realizado com cremes lubrificantes vaginais e com estrógenos.  Nos homens, a ejaculação retrógrada reflete perda da coordenação do fechamento do esfíncter interno com relaxamento do esfíncter externo da bexiga durante a ejaculação. A impotência secundária a NAD geralmente ocorre com outras manifestações sistêmicas da NAD. Diagnóstico diferencial deve ser feito com múltiplas outras etiologias potenciais para a impotência erétil: psicogênica, endócrina, vascular, secundária ao uso de drogas(15).

Outras manifestações — A NAD pode resultar em várias outras manifestações, incluindo outras anormalidades da sudorese, anormalidades pupilares e alterações nas respostas neuroendócrinas, com manifestações conforme as descritas na tabela 2.

 

7
MÉTODOS DE AVALIAÇÃO DA DESNERVAÇÃO AUTONÔMICA

Várias estratégias diagnósticas com variados graus de complexidade tem sido utilizadas para diagnosticar NAC na prática ou em pesquisa, incluindo a realização dos testes cardiovasculares reflexos, variabilidade da FC, perfil da PA nas 24 horas, hipotensão ortostática, sensibilidade baro-reflexa, imagem cardíaca simpática, microneurografia ou pletismografia de oclusão. Com base em fortes linhas de evidências, no entanto, o Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy concluiu que os testes de reflexos cardiovasculares autonômicos são sensíveis, específicos, reprodutíveis, seguros e padronizados, e recomendou o seu uso como padrãoouro para testar a função autonômica clinicamente(2).

 

8
TESTES DE ROTINA

NAD subclínica é usualmente detectada pelo uso de 4 ou 5 testes reflexos CV, os quais podem detectar precocemente anormalidades na integridade parassimpática e simpática. Estes testes de controle autonômico (TCA), por apresentarem boa sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade e serem não invasivos, seguros, bem padronizados e de execução fácil são considerados padrão ouro(13). Nos mesmos, são utilizados como estímulos a respiração profunda, o ortortatismo, a manobra de Valsalva e a preensão manual e avaliadas as respostas da FC e PA. A descrição pormenorizada de alguns desses testes pode ser obtida em estudos por nós previamente descritos(14). Na tentativa de obter testes da função autonômica, mais sensíveis, Ewing et al., descreveram métodos que utilizam a monitorização eletrocardiográfica de 24h e métodos que avaliam o ritmo circadiano da FC e da PA (análise espectral)(15).

A maioria dos estudos que avaliam a regulação da função vagal pela frequência cardíaca (FC) utilizam o intervalo R-R para definir a variabilidade da FC, sendo baseados na resposta da FC no domínio do tempo, quando é realizada respiração profunda, manobra de Valsalva e mudança postural. A maior limitação para realização e interpretação dos testes é o uso pelo paciente de medicamentos que atuam no sistema CV, o fato de a manobra de Valsalva estar contraindicada em pacientes com retinopatia proliferativa e falta de padronização no local onde os testes estão sendo realizados.

A função simpática CV é medida pela resposta da pressão arterial à modificações ortostáticas e à manobra de Valsalva. O desempenho destes testes deve ser padronizado e a influência de variáveis de confusão, tais como uso de medicamentos, grau de hidratação e atividades prévias deverá ser minimizado. Valores normativos para a idade deverão ser utilizados para interpretação(14,16). Utilizando as técnicas diagnósticas mais comuns para NAD, o diagnóstico da NAD C-V pode preceder o aparecimento de sintomas. Veja a figura 2.

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                                                         Figura 2 – Resposta da frequência cardíaca à manobra de Valsalva 


A existência de anormalidades nos reflexos C-V geralmente espelha dano de todo o SNA, tendo-se em vista a correlação entre os testes propostos e a presença de NAD em outros órgãos, como sistema gastrointestinal (G-I), genitourinário (G-U), pupila, etc.

Além disso, os testes apresentam valor prognóstico, já que a presença de sintomas, associada aos testes C-V alterados, foi preditiva de taxa elevada de mortalidade (56%) em cinco anos.

A "American Diabetes Association" (ADA) recomenda "screening" para NAD por ocasião do diagnóstico de DM2 e 5 anos após o diagnóstico de DM1. O rastreamento deve incluir uma história e exame físico buscando sinais de disfunção autonômica, alem de pelo menos 3 testes CV autonômicos. Os testes de variabilidade da FC podem ser indicados, incluindo a razão expiração / inspiração, a resposta à manobra de Valsalva, e resposta ao ortostatismo. Se o rastreamento é negativo, os testes devem ser repetidos anualmente(17). Além disso, pacientes com taquicardia não explicada, hipotensão ortostática, pouca tolerância ao exercício ou com outros sintomas de disfunção autonômica, deverão ser submetidos à avaliação para neuropatia autonômica(18). Veja a figura 3.

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Figura 3 – Quando realizar testes cardiovasculares e conduta se alterados

 

Tem sido sugerido que a presença de um teste anormal identifique NAD C-V possível ou inicial, 2 testes C-V anormais de FC são necessários para definir ou confirmar o diagnóstico(8)e napresença de hipotensão ortostática, além de testes CV positivos, NAC grave ou avançada pode ser diagnosticada(9).

Pacientes com NAC grave frequentemente são muito sintomáticos (figura 4).

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Figura 4 – Grau de disautonomia cardiovascular vs. sintomas
(Neumann C, Schmid, H. Braz. J Med Biol Res 1995)

 

Pacientes portadores de NAD apresentaram perda progressiva do padrão normal da FC de 24h, seguindo-se piora do quadro autonômico, com perda da variação da FC diurna normal, e maior FC ao acordar e durante o sono. Esta condição é conhecida como atenuação ("non dipping") da queda da PA que ocorre normalmente ou perda total desta queda ("reverse dipping") e pode ser identificada no MAPA (monitorização ambulatorial da pressão arterial) e é atribuída a disfunção simpato-vagal. A ocorrência de "reverse dipping e non dipping" é preditora independente de eventos CV e progressão de nefropatia diabética(18).

 

9
MÉTODOS UTILIZADOS EM PESQUISAS

As medidas da FC no domínio do tempo e da PA na alteração postural tem reprodutibilidade suficiente para serem utilizadas em ensaios clínicos. Outros métodos, no entanto, vêm sendo utilizados em pesquisas, tais como os índices obtidos no domínio da frequência (análise espectral da variabilidade da frequência), função simpática avaliada com micro-eletrodos inseridos em fascículos de nervo simpático distal, níveis plasmáticos de noradrenalina e adrenalina, avaliação da sensibilidade baroreflexa cardíaca vagal (combina os dados de FC e PA em resposta a estímulos) e estudos cintilográficos ou tomografia de emissão de prótons (PET scan)(18).

Nos métodos que utilizam radioisótopos captados especificamente por fibras adrenérgicas, análogos radiomarcados da norepinefrina, que são retidos pelos terminais nervosos simpáticos do coração permitem o mapeamento da integridade simpática cardíaca. Entre eles destacam-se os que utilizam a meta-iodo-benzilguanidina 123I (123I MIBG) ou a 11C-hidroxiefedrina (11C-HE), sendo visualizados por técnicas cintilográficas ou por PET.

Como a 11-C-hidroxiefedrina sofre captação específica alta e retenção em terminais simpáticos altamente específicos em comparação com a MIBG, as imagens são menos afetadas por captação não neuronal e atenuação tecidual. Esta característica facilita a avaliação da distribuição regional da disfunção e o grau da perda neuronal simpática quantitativamente. Com a metaiodobenzilguanidina são obtidos dados semiquantitativos sobre a inervação simpática(18,19). Veja as figuras 5 e 6.

 

Figura 5 – Inervação simpática avaliada com 11C hiroxiefedrina (em azul, áreas desnervadas)
e fluxo miocárdico avaliado com 13N-NH3 (intacto); em paciente com NAD-CV (DSA, PSA, HLA, VLA – diferentes pontos de corte)
- (Universidade de Michigan, 1996)

 

Figura 6 – Projeção obtida da inervação simpática cardíaca avaliada com PET Scan, reunindo os diferentes cortes da figura 5,
em paciente com DM1; C11 hidroxiefedrina = radioisótopo; em azul – desnervação; em branco – inervação aumentada.

(Universidade de Michigan 1996)
 

Na NAD, os sistemas C-V, G-I, G-U, sudomotor, metabólico e oftalmológico podem mostrar evidências de comprometimento isoladamente ou em conjunto.

Antes do desenvolvimento de testes diagnósticos mais sofisticados, o diagnóstico e a classificação da NAD eram baseados na presença de sintomas e sinais característicos, os quais ainda são importantes para o diagnóstico das formas graves, tendo em vista as altas sensibilidade e especificidade (93% e 89%, respectivamente) da presença de quatro ou mais desses sintomas característicos no diagnóstico da NAD grave, quando confirmada por testes cardiovasculares não-invasivos(20). Geralmente os sintomas (Tabela 1) aparecem insidiosamente. Sua ocorrência, em relação à gravidade da NAC pode ser observada nas figura 3 e 4(20 e 21).

Frequentemente o diagnóstico de NAC só é pesquisado quando aparecem os sintomas descritos na tabela 1. Os testes diagnósticos, no entanto, frequentemente se alteram muito antes. Como os sintomas e sinais são tardios na história natural da NAC, repercussões sobre o prognóstico CV possivelmente ocorrem e não são reconhecidas.

A NAC é uma complicação importante do Diabetes tipo 1, devido ao desafio que representa manejá-la e pelo fato de ela frequentemente dominar o quadro clínico.

 

10
PREVENÇÃO E TRATAMENTO
NEUROPATIA AUTONÔMICA CARDIOVASCULAR (NAC)

Recentemente foi publicada a análise dos TCA nos pacientes que participaram do DCCT/EDIC, o que permite avaliar o efeito do controle glicêmico na evolução da NAC. Os resultados mostraram que é possível a prevenção da NAC: a mesma foi avaliada pela resposta do R-R à respiração pausada, índice de Valsalva e resposta da pressão arterial ao ortostatismo  e  foi observado que a terapia intensiva vs convencional reduziu significativamente o risco de NAC no fechamento do DCCT (64% e 45%, respectivamente). Além disso, a prevalência e incidência de NAC permaneceram significativamente menores no grupo intensivo do EDIC nos anos 13/14(22). 

A NAC tende a ser menos plenamente expressa em pacientes com DM2. Intervalos QT prolongados em pacientes com DM correlacionam-se com o grau de NAC e predispõem às arritmias graves e morte súbita.

A perda do controle simpático é que leva à hipotensão quando o paciente muda da posição supina para a sentada ou de pé. Manifesta-se esta hipotensão postural por tonturas, fraqueza, borramento visual e dor cervical, queixas que são encontradas em até 30% dos pacientes com NAC. Alguns pacientes apresentam hipotensão pós-prandial. Muitos pacientes, entretanto, permanecem assintomáticos.

A hipotensão é decorrente do dano das fibras vasomotoras aferentes simpáticas que inervam os vasos esplâncnicos e é definida como queda de 20 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) ou 10 mmHg na diastólica (PAD), um minuto após o paciente mudar a posição de supina para ortostática. A hipotensão postural ou pós-prandial às vezes impede totalmente o paciente de andar.

Em alguns casos pode haver melhora com uso de eritropoetina. Recomenda-se também: mudar a postura lentamente, ou seja, levantar-se gradualmente; manter as pernas cruzadas ao levantar; realizar a dorsiflexão dos pés antes de levantar e aumentar o volume plasmático com fludrocortisona (0,1 a 0,4 mg/dia, via oral) bem como ingerir dieta com alto conteúdo de sal.

Em resposta ao exercício, indivíduos com NAC apresentam aumentos inadequados da FC e PA, associados a um débito cardíaco baixo. Como um programa de exercícios parece melhorar a NAD, recomenda-se que os pacientes com possível NAC façam um teste ergométrico antes de iniciar um destes programas, para avaliação de cardiopatia isquêmica, pois, com o exercício, poderá ocorrer isquemia miocárdica sem dor. Se esta percepção estiver comprometida, os pacientes continuarão o exercício na vigência de uma isquemia miocárdica, agravando-a.

Utilizando-se 11C-HE e 123I MIBG como marcadores de neurotransmissão, tem sido observada a desnervação cardíaca distal e a presença de áreas de hiperatividade simpática no miocárdio proximal de indivíduos com NAD grave (figuras 06 e 07). Acredita-se que a presença destas áreas aumente o risco de arritmias cardíacas e morte súbita durante a ocorrência de isquemia miocárdica, o que seria uma explicação para a especial cardio-proteção obtida com o uso de betabloqueadores nestes indivíduos(23). Pelo fato de se opor ao estímulo simpático, estas drogas podem restabelecer o equilíbrio simpático/parassimpático. As vantagens do uso de beta-bloqueadores são indiscutíveis: determinam redução da mortalidade e reinfarto no DM após um infarto miocárdico.

Além disso, a vasodilatação obtida com inibidores da ECA pode ser benéfica, impedindo a progressão da neuropatia autonômica. O trandolapril reduz a progressão do infarto miocárdico para insuficiência cardíaca grave em 62% dos casos (p<0.001), efeito benéfico este não observável em pacientes sem diabetes(24).

 

11
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO AUTONÔMICA PERIFÉRICA

Os sintomas e sinais característicos estão apresentados na Tabela 1. Nos pacientes diabéticos, a perda da inervação simpática micro-vascular nos membros inferiores resulta em alto fluxo sanguíneo periférico através de "shunts" arteríolovenulares. O edema dos membros inferiores favorecido pela NAD associa-se frequentemente à ulceração dos pés e sua lenta cicatrização. Além disso, este alto fluxo predispõe às fraturas dos ossos dos pés. Estas podem ocorrer após estresse mínimo, sendo seguidas por desorganização óssea progressiva, com risco elevado de ulceração secundária (neuro-artropatia de Charcot).

A NAD periférica pode ser detectada por registro direto da atividade das fibras C pós-ganglionares com microeletrodos. Esta técnica, altamente especializada, não é utilizada de rotina. Mais recentemente, testes dos reflexos axônicos sudomotores quantitativos (QSART) tornaram-se utilizáveis para o diagnóstico precoce da NAD periférica(24). Métodos alternativos são avaliar a resposta ao estímulo térmico ou utilizar o Sudoscan(25). No primeiro, uma resposta com vasoconstrição, ao invés de vasodilatação, reflete desnervação vascular, e está presente somente nos pacientes com NAD e ND somática periféricas. Com o Sudoscan (aprovado pelo FDA), a condutância eletroquímica da pele é determinada nas mãos e pés, utilizando a iontoforese reversa, de modo que é possível que a desnervação autonômica desta áreas possa ser determinada(25).

O tratamento da NAD periférica deve estar centrado sobretudo nos cuidados com os pés, buscando prevenção da ulceração e infecção. As medidas gerais incluem: a interrupção do uso de drogas que agravam os sintomas (tranquilizantes, antidepressivos e diuréticos); a elevação dos pés ao sentar; e o uso de meias elásticas e diuréticos para o edema neuropático.

 

12
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA NEUROPATIA AUTONÔMICA GASTROINTESTINAL (NAD G-I)

A NAD G-I pode resultar em distúrbios da motilidade esofágica, do esvaziamento gástrico e da função intestinal. As manifestações estão apresentadas na Tabela 1. O envolvimento esofageano raramente apresenta importância clínica.

A presença de alimento num estômago sem obstrução após 12 horas de jejum estabelece o diagnóstico de gastroparesia. A terapia varia com o tipo de sintoma: se houver anorexia, náuseas, vômitos, saciedade precoce e sensação de plenitude pós-prandial, refeições pequenas e frequentes poderão ser úteis; em casos mais graves, refeições líquidas poderão promover o esvaziamento gástrico, favorecido pela gravidade(1).

Além da dieta, poderão ser usados para aumentar o esvaziamento gástrico a metoclopramida, a domperidona (antagonistas da dopamina), e a eritromicina endovenosa ou oral. Os vômitos e a perda ponderal importante também podem ser manejados com marca passo gástrico e injeção de toxina botulínica no piloro, mas não existem estudos randomizados a esse respeito. Para vômitos intratáveis pode ser necessária uma gastrostomia. A cirurgia de bypass gástrico seria um dos últimos recursos, mas não tem tido sucesso(1).

A enteropatia diabética reflete um quadro generalizado de NAD G-I. A diarréia é caracterizada por exacerbações noturnas graves, e pode decorrer de motilidade intestinal alterada, supercrescimento bacteriano, insuficiência pancreática exógena, incontinência fecal por disfunção ano-retal, doença celíaca concomitante ou má absorção de sais biliares. O tratamento da enteropatia, portanto, varia bastante. Ele pode incluir desde a loperamida (para motilidade aberrante) até os antibióticos de amplo espectro para atenuar o supercrescimento bacteriano. Drogas que produzem o amolecimento das fezes são eficazes para a constipação (aumentar as fibras na dieta pode exacerbar a constipação). Alguns pacientes com diarréia intratável podem responder ao octreotide(1).

Tanto a diarréia como a gastroparesia costumam levar à descompensação metabólica: a hiperglicemia afeta adversamente a função G-I e pode resultar em desidratação, que poderá requerer fluidos parenterais. Por outro lado, a absorção intestinal de nutrientes retardada ou diminuída pode resultar em hipoglicemia nos pacientes que recebem hipoglicemiantes ou insulina.

 

13
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA NEUROPATIA AUTONÔMICA GENITOURINÁRIA (NAD G-U)

As manifestações clínicas encontram-se na Tabela 1. A disfunção da bexiga inicialmente apresenta-se como diminuição da capacidade de sentir que a bexiga está repleta. Como consequência, as micções são pouco frequentes e o esvaziamento é incompleto. Estas anormalidades podem resultar em infecções recorrentes do trato urinário, com incontinência por transbordamento e jato urinário fraco. A possível disfunção vesical deve ser confirmada com estudo urodinâmico. Recomenda-se, para tratar, a instituição de um controle voluntário das micções (com horários pré-definidos) e a realização da manobra de Credé. Também pode ser administrado betanecol (10 a 30 mg, 3 vezes ao dia). Em casos mais avançados é necessária a sondagem vesical intermitente, ou até a ressecção do esfíncter interno da bexiga(1).

Problemas sexuais são comuns tanto em homens como em mulheres com diabetes. Nestas, em um dos estudos, as queixas ocorreram em 27%, contra 15% em controles da mesma faixa etária. Os mecanismos envolvidos são diminuição da libido, lubrificação vaginal diminuída e depressão. O tratamento sintomático é realizado com cremes lubrificantes vaginais e com estrógenos. Nos homens, a ejaculação retrógrada reflete a perda da coordenação entre o fechamento do esfíncter externo da bexiga e o relaxamento do seu esfíncter interno, por desnervação autonômica, durante a ejaculação. A impotência secundária à NAD geralmente ocorre junto com outras manifestações sistêmicas de ND. O diagnóstico diferencial deve ser feito com as várias outras etiologias potenciais para a impotência erétil: psicogênica, endócrina, vascular, secundária ao uso de drogas, etc. Muitos homens respondem ao tratamento com inibidores da 5-fosfodiesterase. A ejaculação retrógrada, causa de infertilidade, tem sido tratada com anti-histamínicos(1).

 

14
OUTRAS MANIFESTAÇÕES

A NAD pode resultar em várias outras alterações, incluindo anormalidades na sudorese, nas pupilas e nas respostas neuroendócrinas, com manifestações conforme as descritas na Tabela 1.

 

15
PREVENÇÃO DA NAD

Em pacientes com DM1 (DCCT), mas não no DM2 (UKPDS), foi observada diminuição da velocidade de progressão da NAC com controle metabólico estrito. Presume-se que os benefícios possam ocorrer no DM2 com controle de vários fatores de risco, pois eles ocorreram no estudo STENO.

Além disso, os efeitos dos antioxidantes, dos inibidores da aldoseredutase, do ácido gamalinolênico, dos inibidores da formação de produtos avançados da glicação, dos vasodilatadores, dos fatores neurotróficos de crescimento e dos inibidores da proteino-quinase C sobre a ND têm sido avaliados. Dados sobre a evolução da NAD após tratamento medicamentoso existem apenas com o ácido alfa-lipóico, um potente antioxidante, testado porque há várias evidências sugerindo que o estresse oxidativo aumentado tem importante papel na patogênese da neuropatia. O ácido alfalipóico parece diminuir a velocidade de progressão da NAD, ou até revertê-la(24), mas em ensaio clínico randomizado,  recentemente realizado, com associação com outros dois anti-oxidantes (allopurinol e nicotinamida) não foi evidenciada eficácia: o estudo envolveu 44 participantes (22 por grupo) e após ajuste para idade, sexo, HbA1c,  o regime antioxidante foi associado com leve, mas significativa piora da avaliação global da inervação do ventrículo esquerdo utilizando em PET scan a [(11)C]HED(26).


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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Dra. Hermelinda C. Pedrosa

> Endocrinologista, Coordenadora Científica – Unidade de Endocrinologia – Polo de Pesquisa – FEPECS/HRT/SES-DF
> Board of Directors: Vice-President WorldWIDE Diabetes Foundation
> Chair – Step by Step Diabetic Foot Programme – IDF SACA Region

  

1
INTRODUÇÃO

As neuropatias diabéticas (ND) envolvem síndromes clínicas/subclínicas heterogêneas e complexas associadas à perda progressiva das fibras nervosas do sistema nervoso periférico somático e autonômico que acarretam sequelas devastadoras entre pacientes com diabetes mellitus (DM)1. A definição de ND de um  consenso internacional é "a presença de sintomas e/ou sinais de disfunção dos nervos periféricos em pessoas com DM, após a exclusão de outras causas"2, que enfatiza ainda a história e exame clínicos e exclusão de outras causas para confirmar o DM como a causa da ND pois 10% dos pacientes apresentam neuropatia de etiologia não diabética3

Atualmente, há evidências de que as sequelas neuropáticas são indicadores não apenas de risco de úlceras e amputação,4-6 também de risco cardiovascular,7,8 causam impacto na qualidade de vida (QV) pelos sintomas dolorosos, depressão9 e quedas.10 As mais comuns são as polineuropatias generalizadas simétricas, destacando-se a polineuropatia simétrica distal ou sensitivo-motora, denominada de "neuropatia diabética periférica" ou polineuropatia diabética (PND) periférica seguindo-se as autonômicas, sensitivo-agudas; e as  focais e multifocais, menos frequentes.1,7 As terapias disponíveis incluem o controle da glicemia e o tratamento da dor neuropática. A limitação dos estudos experimentais em traduzir para os pacientes diabéticos os mecanismos do dano e reparação neuronal explica as falhas dos estudos clínicos e a inexistência de um tratamento efetivo. Assim, no cenário atual a identificação de fatores de risco possíveis de modificação é fundamental, como os componentes da síndrome metabólica (hipertrigliceridemia, obesidade visceral, hipertensão [HAS], dislipidemia, e pré-diabetes [pré-DM]), cuja relação causal com o desenvolvimento de PND possibilitará o surgimento de novas terapias modificadoras da doença11,12.

 

2
FISIOPATOGÊNESE DA NEUROPATIA DIABÉTICA

A hiperglicemia tem papel crucial para o desenvolvimento da lesão e disfunção neuro-axonal como verificado no DCCT-EDIC (DM1)13 e estudo de Kumamoto (DM2), este restrito à população japonesa,14 embora não  se observando em outros com estudos cm DM2.11 Mínimas alterações da glicemia, como na intolerância à glicose (IGT) podem resultar em dano às fibras finas e dor neuropática,15 embora se questione danos autoimunes associados à ND da IGT11  e os efeitos de estágios de pré-DM não estejam claros: Dick et al., mostraram que a PND estava aumentada apenas em indivíduos com DM recém diagnosticado mas não em pré-DM (IGT, IFG [impaired fasting glucose] e HbA1c < 6.5%), e outras formas de ND atípicas  não estavam aumentadas nem mesmo nos pacientes com DM recém diagnosticado, o que implica em mais investigação para elucidar a neuropatia do Pré-DM16.

O excesso intracelular de glicose pode resultar do fluxo aumentado da via poliol com aumento de sorbitol e frutose decorrente da maior atividade das enzimas aldose redutase (AR) e sorbitol desidrogenase e aumento do estresse oxidativo; a glicólise excessiva sobrecarrega a cadeia de transporte mitocondrial de elétrons e geração de ROS; o fluxo aumentado da via poliol aumenta a osmolaridade celular, reduz os níveis de NADPH e aumenta o estresse oxidativo. Finalmente, o fluxo aumentado da hexosamina está associado à lesão inflamatória.O excesso de ROS induz alterações intracelulares no retículo endoplasmático e no DNA11,12.

Há geração de produtos finais avançados da glicação tardia (AGES) que ativam monócitos, células endoteliais, aumentam citocinas, moléculas de adesão intracelular (ICAM, Intracelular adhesion molecules) e fatores vasculares danificando a função biológica das proteínas.11,12 A ligação de AGE com o receptor extracelular (RAGE) inicia uma cascata de efeitos inflamatórios através das NADPH oxidases e mais estresse oxidativo.17-23 Os AGES interagem com receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) e com RAGE ativam o fator de transcrição NFk-B e citocinas pró-inflamatórias, IL-6 e TNF-α24.

A dislipidemia tem papel importante, sobretudo no DM2. Os ácidos graxos livres (AGL) podem causar dano direto às células de Schwann25 e têm também efeitos sistêmicos com a liberação de citocinas inflamatórias pelos adipócitos e macrófagos. As LDL podem ser modificadas por oxidação ou glicação e se ligam a receptores extracelulares (incluindo o receptor de LDL oxidada LOX1, TLR-4 e RAGE), desencadeando cascatas de sinalização que ativam a NADPH oxidase e levam ao estresse oxidativo.17,18,26 Adicionalmente, o colesterol pode ser oxidado a oxisteróis que são capazes de causar apoptose em neurônios27.

Outro fator envolve a sinalização da insulina. A redução, diante da deficiência (DM1) ou da resistência à insulina (RI, DM2) contribui para a patogênese da PND. Nos neurônios, a RI resulta da inibição da via de sinalização do PI3K/Akt, semelhante à RI observada no músculo e tecido adiposo. O rompimento dessa via pode conduzir à disfunção mitocondrial e estresse oxidativo, resultando em mais lesão nas fibras nervosas e agravamento da PND.12,24,28 Em pacientes com DM1 a redução do peptídeo-C pode levar à disfunção do nervo pela redução da atividade sódio-potássio ATPase e a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) que reduz o óxido nítrico (NO), com diminuição do fluxo sanguíneo endoneurial. O tratamento com peptídeo-C pode retardar a progressão da PND em pacientes com DM129.

A SM, além da RI e dislipidemia, favorece a agressão neural via a adiposidade visceral via AGL e indução de pró-inflamação pelas adipocinas.30 A HAS também pode se ligar à PND através da inflamação, mas o mecanismo é incerto.12 O sistema renina-angiotensina (SRA) encontra-se hiperativado na obesidade e pode contribuir para o desenvolvimento do DM2, pela RI e secreção de citocinas pró-inflamatórias pelo tecido adiposo.31 Estudos experimentais com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) apontam melhora da PND ao promover relaxamento vascular endotélio-dependente.11 Acredita-se que disfunção microvascular no nervo e diminuição da perfusão endoneurial também atuem como fatores contribuintes.32 Há portanto ampla conexão de mecanismos funcionando em  rede onde a hiperglicemia, RI, dislipidemia, inflamação sistêmica e ativação do SRA alimentariam um ciclo de estresse oxidativo, sinais inflamatórios e dano celular. Assim, mesmo na ausência de DM, outros aspectos da SM podem ser suficientes para causar neuropatia12.

O envolvimento de fatores imunológicos foi detectado em biópsias de nervos em quadro de ND focal amiotrofia proximal (femoral): a perda de fibras nervosas estava associada a um infiltrado inflamatório linfocitário perivascular sugestivo de vasculite, 33 evidenciando a interação entre os mecanismos metabólicos de sinalização e a ativação da imunidade inata presente nas complicações diabéticas.23 Por outro lado, a deficiência de mioinositol, inibição da atividade de proteína C quinase beta (PKC-Beta) induzida pelo 1,2 dialciglicerol (DAG) e fatores do crescimento do nervo (NGF), embora demonstrados em estudos experimentais, não mostraram benefícios em pacientes com DM.11,23 A Figura 1 mostra os mecanismos envolvidos na PND12.

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Figura 1 – Mecanismos de dano celular (A) e de disfunção do nervo (B), com distinção dos fatores envolvidos
no DM e DM2 e os fatores comuns


Fatores ligados ao DM1 (laranja), DM2 (azul) e a ambos (verde) causam dano em DNA, estresse em retículo endoplasmático, disfunção no complexo mitocondrial, apoptose e perda da sinalização neuronal (A). O dano celular pode ocorrer em neurônios, células gliais e do endotélio vascular, como também ativar macrófagos, o que implica em disfunção do nervo e neuropatia (B). A importância relativa dessas vias nesta rede pode variar de acordo com o tipo de célula, perfil e duração da doença.

AGE: advanced glycation end products, produtos finais de glicação avançada; Free fatty acid, ácidos graxos livres; ROS: reactive oxygen species, espécies reativas de oxigênio (estrela vermelha); ER: endoplasmatic reticulum, retículo endoplasmático; Pi1K: phosphatidylinositol-3-kinase, fosfatidil 3 quinase; LOX1: oxidesided LDL receptor 1, receptor do LDL oxidado 1; RAGE: receptor for advanced glycation end products, receptor para produtos finais de glicação avançada; TLR4: toll-like receptor 4, receptor semelhante ao toll 412.

 

3
EPIDEMIOLOGIA

Os variados critérios diagnósticos explicam a diversidade dos dados epidemiológicos de incidência e prevalência da PND, em sua maior parte enviesadas porque são coletadas em centros clínicos hospitalares enquanto os estudos populacionais são mais limitados, notadamente entre pacientes com DM1 (Tabela 1 e 2). Por outro lado, a ocorrência da PND dolorosa (PNDD) é entre 10 a 20% na população diabética geral e 40 a 60% diante de PND documentada e ainda assim estar subestimada: 12.5% dos pacientes não se queixam e 39.5% não recebem tratamento35-37.

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Os fatores de risco mais importantes são: o controle glicêmico (HbA1c), idade, altura e duração do DM. O AusDiab  mostrou que para cada 10 anos de duração do DM o risco de PND aumenta 73%,4 o Eurodiab (DM1) verificou que cada aumento do desvio padrão de HbA1C incorre em 60% de aumento na chance de PND.38 A prevalência de PND, úlceras e amputações é menor entre asiáticos e afro-caribenhos comparados a europeus acompanhados no Reino Unido39 e a altura explica a PND ser mais comum entre os homens: axônios mais longos são mais expostos a danos.40 Outros fatores de risco modificáveis são a SM e seus componentes, tabagismo, presentes na PND do DM 1 e DM241

 

4
CLASSIFICAÇÃO E TIPOS DE NEUROPATIAS DIABÉTICAS

O Consenso de Toronto (CT) publicou uma atualização sobre definições para  pesquisa, diagnóstico e gravidade, foco especial na PND de fibras finas, e tratamento com base em evidências.41 Para fins clínicos, a classificação de Thomas (Tabela 3),42 é a recomendada pela ADA,1 pelo CT41 e NeurALAD (Grupo de Neuropatia da ALAD)43.

 

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Focais e multifocais

As ND focais e multifocais são raras e serão comentadas de modo sumarizado. 

Cranianas (III, IV, VI, VII pares cranianos): a paralisia do III par é a mais comum. Diplopia aguda, ptose e pouca disfunção pupilar (presente entre 14%-18% dos pacientes diabéticos) com cefaleia ipsilateral são as características. Os estudos sobre diagnóstico e tratamento são limitados a relatos de casos, não é possível fornecer ao paciente uma recomendação clara além de tranquilização em termos de recuperação. Neuropatia facial ou paralisia de Bell ocorre mais frequentemente em pacientes com DM: há fraqueza aguda unilateral dos músculos faciais, alargamento da fissura palpebral, irritação secundária da córnea, diferentes graus de perturbação no paladar e hiperacusia1,41,44.

Compressivas: a síndrome do túnel do carpo não é uma neuropatia específica, mas ocorre mais frequentemente no DM. O nervo mediano do carpo é o mais afetado (5,8%), seguindo-se a compressão do nervo ulnar (2,1%) e do radial (0,6%). Há parestesia dolorosa nos quartos e quintos dígitos, com irradiação até o antebraço ou braço, perda de massa muscular hipotenar e interóssea. A compressão do nervo fibular, no tarso, pode ser mascarada pela freqüente limitação da mobilidade articular da articulação do tornozelo. Testes eletrofisiológicos (TEF) e velocidade de condução nervosa (VCN) são importantes para confirmar e avaliar a extensão do dano compressivo. Saliente-se que há recorrência pós-cirúrgica1,41,44.

Proximal motora femoral (amiotrofia): mais comum entre homens idosos diabéticos. Há característica fraqueza da musculatura da coxa, unilateral, dor intensa, perda sensitiva rara, reflexo patelar e aquileu ausentes, dor intensa e recuperação lenta (12 meses). Ocorre envolvimento das raízes lombosacras, plexo e nervo femoral (radiculoplexopatia lombo-sacra) e a elevação de proteínas no líquor indica alterações vasculares e inflamatórias, com possibilidade de origem autoimune. Estudos demonstraram uma vasculite epineural e um infiltrado inflamatório composto por células B e T no nervo cutâneo intermediário da coxa. Terapia imunossupressora tem sido recomendada utilizando dose intravenosa inicial, seguida por doses orais elevadas de corticosteroides ou imunoglobulina intravenosa1,33,45.

Troncular (tóraco-abdominais): início súbito, com dor lancinante ou em queimação (semelhante à neuralgia herpética), de provável origem vascular, às vezes acompanhada de alterações sensitivas cutâneas, fraqueza da musculatura tóraco-abdominal, causando saliência da parede abdominal anterior. Pode simular um quadro de infarto do miocárdio1,41,44.

Polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PNIDC)

Evolui com comprometimento motor de instalação rápida. Deve se afastar processos infecciosos (ex. Síndrome de Guillan Barré); a intervenção com imunoglobulinas endovenosas tem mostrado boa resposta1,41,44.

Polineuropatias generalizadas simétricas

Neuropatias Autonômicas Diabéticas (NAD): são discutidas no Capítulo 3.

Neuropatia sensitiva aguda: muito mais rara, é reconhecida com um início rápido dos sintomas dolorosos.1,41,44 Nesse tipo, que ocorre mais comumente após instabilidade metabólica ou melhoria repentina do controle com insulina ("neurite insulínica")46 ou agentes orais, os sintomas são graves, no entanto, com poucos ou nenhum sinal clínico e testes sensitivos quantitativos ser normais1,44.

O foco será dado, portanto, à polineuropatia simétrica distal ou sensitivo-motora, a PND, por constituir 90% dos casos47.

Polineuropatia diabética periférica (sensitivo-motora crônica, simétrica distal)

A PND foi definida como Típica pelo CT41 – 'está relacionada à duração do DM, comprometimento é difuso, simétrico e distal, decorre de alterações metabólicas e em microvasos diante da hiperglicemia crônica e há covariantes de risco cardiovascular. Retinopatia e nefropatia presente reforçam a correlação com o DM. O A VCN é recomendada como o teste mínimo objetivo e quantitativo para o diagnóstico em estudos epidemiológicos ou controlados e a há necessidade de a gravidade da PND ser objeto de atenção e de investigação.1 Os critérios mínimos são: 1.'Possível' - sintomas (queimação, parestesia [formigamento], dor [pontada, lancinante, choque], dormência) nos dedos, pés ou pernas; ou sinais (diminuição de sensibilidade ou ausência de reflexos aquileus); 2.'Provável' – dois ou mais sintomas e sinais de diminuição de sensibilidade ou ausência de reflexos aquileus; 3.'Confirmada' – VCN anormal e um ou mais sintomas ou um ou mais sinais. Se a VCN é normal, usar testes validados e de evidência A para avaliar neuropatia diabética de fibra fina (NDFF)48. 4.'Subclínica' – ausência de sinais ou sintomas e VCN anormal e teste validado para NDFF presente. Outras opções de diagnóstico clínico: escores de comprometimento neuropático como os de sinais (NDS, neuropathy disability score) e sintomas (NSS, neuropathy symptom score), escores de função de atividades de vida diária, dentre outros validados.1,41 Para  uso clínico: definições 1, 2 e 3; e para pesquisa as definições 3 e 4.O CT inclui as sensitivo-agudas nas formas ND Atípicas: são quadros intercorrentes, surgem em qualquer época do DM, o início é agudo, subagudo ou crônico, com curso monofásico ou algumas vezes flutuante, sintomas autonômicos são comuns. Sugere-se autoimunidade no processo fisiopatogênico. Pode estar associada ao Pré-DM, no entanto, fazem-se necessários mais estudos antes de classificar e de critérios mínimos para diagnosticar, estimar a gravidade e caracterizar os dados epidemiológicos e mecanismos envolvidos41.

Polineuropatia dolorosa (PNDD): Estudos mostram que a prevalência de PNDD varia entre 10-26%.47 Os fatores de risco para PNDD não são tão claros quanto os de PND mas estudos preliminares, limitados a instrumentos de rastreamento, sugerem que sejam semelhantes àqueles cardiovasculares associados à PND assintomática como peso, obesidade, circunferência abdominal, doença arterial periférica e triglicérides.47 As fibras finas amielínicas (C) e as finamente  mielinizadas (A delta) como também as fibras grossas mielínicas (A alfa, A beta) são comprometidas: as fibras finas, que  constituem 79,6% a 91,4%das fibras nervosas periféricas, são a base da gênese da PNDD,48 enquanto a lesão de fibras grossas desempenha um papel-chave no desenvolvimento da ulceração,1,12 embora a disfunção das fibras finas atue nessa via através da disfunção sudomotora, vasodilatação induzida por pressão e a percepção de calor e dor.1,11,12 Estudos mostram que as fibras finas são precocemente comprometidas, constatando-se dor e hiperalgesia na ausência de déficit sensitivo ou de VCN alterada, que é um teste de fibras grossasusado como confirmação diagnóstica e de avaliação da  gravidade da PND por sua fácil quantificação, reprodutibilidade, sensibilidade e especificidade aparentes.41,48 O teste padrão-ouro para avaliar a NFF é a avaliação da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD, intraepidermal nerve fiber density),48,49 e detalhes estão contidos no CTde NDFF, conduzido por Malik et al.48 Recentemente constatou-se que a NAD cardiovascular (NAC) tem maior correlação com PNDD do que PND assintomática, confirmada através da análise espectral da variabilidade da frequência cardíaca, ratificando o envolvimento predominante das fibras finas na fisiopatologia da PNDD.50 Os mecanismos centrais e periféricos estão envolvidos na fisiopatogênese da PNND são mostrados na Tabela 441,47.

 

 

Quadro clínico de PNDD

O início é gradual e insidioso, com sintomas intermitentes leves que podem ou não se agravar com a duração do DM,35,37 principalmente nos pés e na região distal das pernas (distribuição em bota), mais raramente envolve as mãos (em luva). Os descritores dos sintomas nem sempre são compreendidos pelo paciente como "dor":36 12.5% não relatam quaisquer queixas durante as consultas35; surgem em repouso e pioram à noite; melhoram durante as atividades como caminhadas; o sono pode ser interrompido e haver desconforto com estímulos indolores (alodínea) como o toque de lençóis ou roupas.1,36 A QV se altera bastante e a depressão se associa.1,9 A dormência relatada está associada à perda de equilíbrio e quedas, inclusive a PND é terceira causa de queda no DM após retinopatia e alterações vestibulares (Tabela 5).10,12  Outros relatos são de sensações de frio e quente nos pés ou que as meias e os sapatos não são sentidos.12,36 As manifestações motoras surgem nos estágios mais avançados, com fraqueza e diminuição da massa muscular dos pés e pernas, além de deformidades típicas: dedos em garra ou martelo, proeminência de cabeças de metatarsos, arco plantar acentuado, resultando em pressões plantares aumentadas.1,44 A disautonomia periférica leva à anidrose e a pele seca favorece as calosidades, que é um dos fatores de risco independentes para a ulceração1,41,48.

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Vários métodos são usados para quantificar a dor como escalas visuais, questionários de dor, e escores. A escala visual analógica (EVA)41 é um das mais validadas, práticas e simples: uma linha de 100 mm é traçada e marcada nos dois polos com as expressões "sem dor" e "pior dor possível" (Figura 2),51 a resposta é marcada na linha e obtém-se o escore da intensidade da dor que norteia a terapêutica instituída. Sugere-se intervir com escore ≥ 40 mm e uma redução entre 30 e 50% na intensidade do sintoma é uma meta realística, pois nem sempre se consegue um alívio total.47,51,52  Tesfaye et al alertam isso não dever ser interpretado como menor agressividade terapêutica para atingir o máximo de alívio da dor e de outros objetivos secondários como a melhora da QV, restauração do sono e do humor, muitas vezes depressivo47.

 

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Figura 2 – EVA: Escala Visual Analógica

 

Avaliação da PND

O diagnóstico clínico requer o uso de instrumentos de avaliação de fibras finas e grossas. A solicitação de TEF (como a VCN) restringe-se aos casos mais graves e complexos. A Tabela 6 contém os testes neurológicos e correspondentes fibras nervosas testadas, 51-53 cujos instrumentos são mostrados na Figura 351,53.

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Figura 3 – Testes para o diagnóstico clínico de PND

 

A recente Força Tarefa da ADA e AACE,54 ratificada pela SBD55 e ALAD,43 recomenda o rastreamento com o uso do monofilamento 10g e um ou mais testes para as sensibilidades vibratória, dolorosa e reflexos aquileus, pois dois alterados têm uma sensibilidade de 87%1 para PND e a  combinação do monofilamento alterado em qualquer área e um ou mais teste anormal indica a perda da sensibilidade protetora plantar (PSP), comprovando o risco neuropático de ulceração. Há vários sistemas de escores validados (ex. Michigan, Toronto, NDS-NSS)56-58 para uso clínico e de pesquisa. A presença de sinais é o parâmetro mais importante para diagnosticar PND e no Reino Unido Abbot et al., verificaram incidência anual de úlcera de 6.3% e risco 7 vezes maior de ulceração com o NDS≥6 (PND moderada).59 O mesmo grupo britânico validou o escore de NSS ≥ 6 e NDS ≥ 3 para diagnosticar PNDD, encontrando 60% de pacientes com NDS máximo (8-10).37 O Grupo Brasileiro de Pé Diabético (BrasPEDI) aprovou o uso das fichas clínicas de Pedrosa et al, para verificação da PSP na atenção básica e do NDS-NSS em ambulatórios de PND em hospitais60.

Tratamento da PND

O controle glicêmico, segundos os estudos dos últimos 30 anos, é o único fator modificável para o desenvolvimento da PND e é uma verdade mais robusta para o DM1 do que para o DM2.12,47 O tratamento medicamento fisiopatogênico é ainda limitado e o sintomático visa à melhora dos sintomas sem efeitos nos mecanismos fisiopatogênicos da PND1,12,41.

Controle da glicemia – resposta no DM1: dentre 7 RCT (randomized control trials) apenas 2 relataram desfechos relacionados às alterações clínicas e 01 não mostrou benefício.12 O mais impactante, o DCCT-EDIC (DM1) pós 30 anos de seguimento, constatou redução do risco de 64% (DCCT) vs 30% (EDIC) no grupo de tratamento intensivo com insulina. A prevalência final do EDIC foi 33% (PND confirmada) vs 30% (PND clínica), mas um efeito metabólico persistente não foi requerido para explicar os efeitos benéficos e duráveis para a PND confirmada como se observou para a NAC, nefropatia e retinopatia, indicativos da ação da memória metabólica. Uma possível explicação da diferença de resposta de PND e NAC seria a diferente susceptibilidade das fibras fins e grossas à exposição glicêmica13.

Controle da glicemia – resposta no DM2: dos 3 maiores RCT,o  ACCORD  e o VADT apontaram 7 e 5% de redução de PND porém sem significado estatístico; enquanto o UKPDS mostrou redução de risco significativo no 15o ano de seguimento, porém a limitação do estudo foi o uso isolado de biostesiômetro (fibra grossa A beta mielínica) como diagnóstico de PND e essas restrições de desenho e a não inclusão de PND como objetivo primário são observadas na maior parte dos estudos.12 A possível explicação para a diferença de resultados entre DM1 e DM2 inclui diferentes métodos e tratamentos usados, maior incidência de PND e diferença no controle glicêmico basal no DM2, ratificando as distinções nos mecanismos das complicações entre os dois tipos de DM12.

Tratamento fisiopatogênico: A expectativa de que um único medicamento possa alterar o dano primário nos estágios iniciais da PND tem sido frustrante.41,47,52 O inibidor da AR, ranirestate, que detém o poder de inibir o acúmulo de sorbitol entre 65 a 84%, mostrou efeito na função nervosa motora na PND leve a moderada. O eparestate tem sido usado n Japão e dados mais robustos são aguardados com essa classe.61 Os inibidores da OHmetaglutaril CoA (estatinas) além de reduzir LDL, diminuem AGES e estudos mostram menor progressão da PND. O IECA trandolapril avaliado em 12 meses mostrou melhora da VCN motora, amplitude do nervo sural e ondas M e da latência da onda F.16 Os fatores de crescimento do nervo (NGF, nerve growth factor) promovem a sobrevida de neurônios específicos, induzindo regeneração, maior expressão de neurotransmissores e alterando as características dos neurônios, mas o benefício na PND humana não está comprovado. O ácido alfalipóico (AAL) ou ácido tióctico é a única terapia que mostra eficácia nos mecanismos fisiopatogênicos da PND com alívio em sintomas (queimação, parestesia, dor e dormência) e déficits neuropáticos, segundo meta-análise com 1.258 pacientes de quatro estudos prospectivos tratados com 600 mg diários via endovenosa.62  Recentemente, o seguimento de 4 anos com 600 mg via oral, o estudo multicêntrico NATHAN, Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy),  com estágios 1 (leve) ou 2 (moderado) de PND verificou que não houve alterações nos objetivos primários (melhora da VCN), mas as mudanças foram melhores com o AAL do que com placebo para os sintomas, sinais sensitivos nos membros inferiores e melhora da fraqueza muscular. Além disso, mais pacientes mostraram significativa melhora e poucos evoluíram para progressão da PND, e a droga foi bem tolerada durante todo o estudo.62 A medicação é a única recomendada pelo CT.41 A benfotiamina, um derivado de tiamina (vitamina B1), mostrou-se capaz de reduzir AGEs tissulares. O uso de benfotiamina em doses e duração variadas a resposta foi mais eficaz que o placebo em indivíduos com PND.63 A droga será alvo de estudo prospectivo pelo grupo de Pop-Busui e Feldman, na Universidade de Michigan, EUA (comunicação pessoal).

Tratamento sintomático: Há ainda inércia terapêutica decorrente do subdiagnóstico. Várias opções estão disponíveis para abordar as síndromes dolorosas, com vistas à melhoria dos sintomas, embora apenas a duloxetina e a pregabalina estejam aprovadas para esse fim pelo FDA, EMEA47 e Anvisa.51 O NNT (number needed to treat; número necessário para tratar) e o NNH (number need to harm; número necessário para causar efeito adverso) obtidos em estudos devem ser levados em consideração para que se busque a melhor opção terapêutica,12,41 como observado na Tabela 7.51,52 Não há ainda provas consistentes de que o controle glicêmico influencie a PNDD, todavia, como o aumento do fluxo sanguíneo parece contribuir para a dor neuropática, é consenso que o controle do status hiperglicêmico seja o primeiro passo na abordagem da PNDD47,65.

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Os antidepressivos tricíclicos (ADT) ainda são drogas de primeira linha, atuam inibindo a recaptação de 5-HT (hidroxitriptamina) e noradrenalina e bloqueio dos canais de cálcio e sódio, mas os vários efeitos adversos centrais e anticolinérgicos exijem cautela e limitam o seu uso como boca seca, sudorese, constipação, visão borrada, sedação; requer atenção especial diante de hipotensão postural, arritmias, glaucoma e hiperplasia prostática.51,52 Um estudo retrospectivo indicou elevado risco de morte súbita com a dose de 100 mg/dia,66 assim, os ADT não devem ser prescritos diante de NAC e doença cardiovascular, com a dose mínima (10-25 mg) a mais segura nesses casos.47,66 Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) não suplantam os ADT e a recomendação aprovada é o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), como a venlafaxina e duloxetina que atuam no aumento da disponibilidade sináptica de 5-hidroxitriptamina e noradrenalina nas vias descendentes que inibem os impulsos dolorosos.47,67 A primeira tem efeitos cardiovasculares e não tem sido recomendada.47,66 A duloxetina reduziu a dor ≥ 50% entre 45-55% dos pacientes nos estudos clínicos de 12 semanas, não promove ganho de peso nem alteração significativa na glicemia, atenção é requerida diante de dano hepático, os efeitos principais moderados e transitórios são: náusea, sonolência, tontura, redução do apetite, recomendando-se iniciar com 30 mg/dia durante a refeição até atingir a dose padrão de 60 mg/dia47,67
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Dentre os anticonvulsivantes, a gabapentina e pregabalina são os utilizados, embora os exatos mecanismos de ação do primeiro não estejam ainda elucidados e requerem doses elevadas: 900-3.600 mg/dia, dose média 1.800 mg/dia; enquanto o segundo tem 6 vezes mais afinidade com a sub-unidade alfa2delta do que a gabapentina. A análise de sete estudos semanas mostrou redução ≥ 50% entre 39-46% (300 mg e 600 mg/dia), 27% (150 mg/dia) e 22% (placebo).68 Os efeitos principais são:  tontura, sonolência, edema, cefaleia, ganho de peso e se faz necessário ajustar a dose diante de comprometimento renal.66-68 Outros anticonvulsivantes como a carbamazepina, topiramato e lamotrigina não são recomendados pela menor eficácia e resultados decepcionantes com os dois últimos.66 A lacosamida (doses de 200, 400 e 600 mg/dia) em fase 3, mostrou bons resultados.66 Clonazepam (0,5-2 mg/dia) pode ser útil para pacientes com câimbras ou a síndrome das pernas inquietas.51 Outras opções são os opióides (fraco) tramadol e (forte) oxicodona que são drogas de primeira linha mas podem ser prescritos em combinação.47,66 O efeito do opióide tapentadol mostrou-se efetivo através de provável interação sinergística entre a ação opióide fraca em locais medulares e supramedulares combinada à potencialização do controle adrenérgico e reduzindo a carga opióide.47 Agentes tópicos como a capsaícina (deletam a substância P), adesivos de lidocaína e em casos refratários o uso endovenoso de linocaína 5 mg/kg por 30 minuto são alternativas adjuvantes.41,47,66 Medidas como acupuntura, aplicação de TENS (Transcutaneous electrical nerve stimulation: Estimulação transcutânea elétrica do nervo), estimulação da medula, suporte psicológico ainda não apresentam evidências robustas41,47,66 .

Uma importante deficiência na área do tratamento da dor neuropática no DM é a falta relativa de estudos comparativos ou combinados. A grande parte dos estudos foi realizada com agentes ativos contra placebo, embora haja necessidade de mais estudos que comparem uma dada droga com um comparador ativo e de fato tratamentos de combinação com doses mais baixas. O estudo randomizado duplo-cego com amitriptilina com a pregabalina na PNDD confirmou que, embora houvesse pouca diferença quanto à eficácia, houve uma maior preferência pela pregabalina devido ao seu melhor perfil de efeitos adversos. A principal desvantagem desse estudo foi seu pequeno tamanho (51 indivíduos, dos quais muitos não conseguiram completar o estudo). Outro estudo transversal, do mesmo grupo, comparou a duloxetina com a amitriptilina: ambas as drogas foram eficazes, com a amitriptilina apresentando mais queixas de boca seca do que a duloxetina e numericamente, mais pacientes preferiram a duloxetina (estatisticamente não significativo). A falta de estudos comparativos diretos levou a uma comparação indireta da eficácia e tolerabilidade da duloxetina com as da pregabalina e da gabapentina nos participantes com PNDD, utilizando placebo como um comparador comum. Evidenciou-se que a comparação indireta entre duloxetina e gabapentina não apresentou diferenças estatisticamente significativas. Comparando a duloxetina com a pregabalina, os autores encontraram diferenças significativas na melhoria geral da saúde, favorecendo a pregabalina e, nos casos de tonturas, favorecendo a duloxetina. Não houve diferença significativa na intensidade da dor de 24 horas entre a duloxetina e a pregabalina47,69.

O estudo COMBO-DN70 é o maior estudo em associação na PNDD e avaliou se a combinação de doses padrão de duloxetina e pregabalina era melhor do que a administração máxima recomendável de cada droga, em pacientes que apresentavam alívio parcial da dor. Pacientes com PNDD e escore de dor diária de pelo menos 4 (escala de 0 a 10) foram aleatoriamente distribuídos em uma proporção de 1:1:1:1 a 1 dos 4 grupos. Durante o tratamento inicial de 8 semanas, os pacientes nos grupos 1 e 2 foram tratados com 60 mg/dia de duloxetina, enquanto aqueles nos grupos 3 e 4 receberam 300 mg/dia de pregabalina. Posteriormente, apenas os não respondedores (melhora <30% no alívio da dor) receberam tratamento duplo-cego durante 8 semanas adicionais do período de tratamento intensivo, com 120 mg/dia de duloxetina para o grupo 1, 60 mg/dia de duloxetina + 300 mg/dia de pregabalina para os grupos 2 e 3, e 600 mg/dia de pregabalina para o grupo 4. O resultado primário foi uma alteração na dor média de 24 horas entre o período de tratamento intensivo (grupos 1 e 4 combinados) e a terapia de combinação (grupos 2 e 3 COMBO). Na fase inicial, 804 pacientes foram avaliados e, durante o período de tratamento intensivo, 339. A diferença entre terapia COMBO e monoterapia na alteração média da dor típica, durante o tratamento intensivo, não foi estatisticamente significativa (terapia COMBO: -2,35; monoterapia: -2,16, p = 0,37); a proporção de efeitos adversos foi similar: 36,7% COMBO e 33,5% monoterapia. Como objetivo secundário, o estudo comparou a eficácia das doses-padrão de duloxetina e pregabalina como o tratamento inicial contra PNDD: a duloxetina foi mais eficaz em relação à pregabalina, e com boa segurança. No final do tratamento intensivo, sem grupos randomizados, observou-se 50% no alívio da dor em 46,9% com a 600 mg/dia de pregabalina e 28,4% tratados com 120 mg/dia de duloxetina, indicando que a dose maior torna a pregabalina mais eficaz.70 Tomado em conjunto, embora o objetivo primário não tenha sido alcançado, o estudo COMBO-DN demonstrou que em doses-padrão a duloxetina é mais eficaz e segura do que a pregabalina como o tratamento inicial contra PNDD; e em doses máximas, a pregabalina pareceu ser mais eficaz do que a duloxetina69,70.

Há vários documentos consensuais para o manejo da PNDD. Para efeito de consulta, sugerem-se leituras detalhadas dos diferentes enfoques dados às análises das confecções dos mesmos (vide lista abaixo). O algoritmo do CT é prático, objetivo, pautado em evidências científicas e de fácil aplicação clínica, selecionado para este capítulo, é mostrado na Tabela 8.

 

mod-2-cap-2-tabela-8 

5
CONCLUSÃO

A PND é a complicação mais complexa do DM, mas é passível de prevenção se identificada precocemente. Considerando-se que medidas simples como história e exame clínico podem conduzir à identificação da PND, faz-se necessário capacitar os profissionais de saúde e especialistas para ampliar a expertise necessária, visando a melhor compreender o relato dos pacientes com PNDD e instituir a intervenção terapêutica consolidada nos vários documentos disponíveis.


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patricia-lins

Dra. Patricia Lins Zach

> Endrocrinologista do Grupo de Educação e Controle do Diabetes – Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP

 

1
INTRODUÇÃO

A nefropatia diabética é a causa principal de insuficiência renal crônica terminal no mundo, acomete de 20 a 40% dos indivíduos com diabetes.

Nos Estados Unidos são mais de 40% de casos novos de insuficiência renal terminal devido ao diabetes. Nota-se diminuição da frequência de nefropatia na população com diabetes tipo 1 com o aumento da implementação do controle glicêmico intensivo e com a ampla aplicação da triagem precoce e  de medidas de prevenção eficazes. 

Esta frequência torna medidas de educação ao paciente cruciais, pois o reconhecimento e o tratamento precoces diminuem o risco e retardam a evolução da nefropatia por diabetes.

Temos como fatores de risco para desenvolver a nefropatia por diabetes: susceptibilidade genética, hipertensão arterial, controle glicêmico, obesidade, raça.

Apresentação clínica

A nefropatia diabética é assintomática. Sua detecção se baseia na triagem laboratorial.  A evidência clínica mais precoce é o aparecimento de níveis baixos, mas anormais, de microalbuminúria. Com a progressão da doença a proteinúria clínica progride (tabela 1).

 

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No diabetes mellitus tipo 1 se inicia geralmente com mais de 10 anos do diabetes e a progressão pelos estágios da doença é mais evidente, pois o início da doença clínica é sabido, mesmo assim, é observada no diabetes mellitus tipo 2.

A hipertensão arterial geralmente está presente no diabetes mellitus tipo 2 antes do desenvolvimento da proteinúria clínica e uma grande proporção desses pacientes pode desenvolver insuficiência renal sem uma albuminúria significativa.

Uma proteinúria nefrótica pode se desenvolver, seguida por diminuição da taxa de filtração glomerular com aumento da creatinina sérica, até ocorrer a insuficiência renal terminal.

 

2
DIAGNÓSTICO

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Este nível subclínico da excreção de albumina é indetectado no exame de urina I de rotina (dipstick).

Esses exames devem ser feitos ao diagnóstico do diabetes mellitus tipo 2 e após cinco anos do diagnóstico do diabetes tipo 1 após a puberdade.

É considerado positivo quando a microalbuminúria é positiva em dois de três testes, com intervalo mínimo de três meses. Sempre descartar exercício físico vigoroso, infecções. A presença de hematúria microscópica ou fluido menstrual invalidam o teste.

A creatinina sérica, com estimativa da taxa de filtração glomerular, e a albuminúria devem ser repetidas anualmente.

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Perspectivas para o futuro são a triagem genética de susceptibilidade e a dosagem de marcadores urinários mais precoces.

Algumas condições podem precipitar ou exacerbar o desenvolvimento da nefropatia: hipertensão, bexiga neurogênica, infecção e obstrução urinária e drogas nefro-tóxicas.

Apesar dos esforços, aproximadamente 20 a 30% de todos os diabéticos vão desenvolver algum grau de nefropatia após 10 anos do diagnóstico.

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Nesses casos encaminhar ao nefrologista.

 

3
CLASSIFICAÇÃO

Nefropatia incipiente: quando a microalbuminúria é confirmada. Aqui já é um marcador de risco cardiovascular aumentado.

Nefropatia instalada: quando há proteinúria ou diminuição da taxa de filtração glomerular.

 

4
TRATAMENTO

Orientações ao paciente:

1 - O melhor controle da glicemia previne ou retarda a evolução da nefropatia.

2 - Exames de sangue e de urina anuais são a única maneira para detectar o início silencioso da doença renal diabética.

3 - A hipertensão prejudica os rins, precipitando e acelerando a doença renal (tratamento medicamentoso, perda de peso, restrição de sódio- ajudam na prevenção e retardam a progressão da nefropatia). O papel da cirurgia bariátrica na evolução da nefropatia diabética está sendo avaliado.

4- Os diabéticos têm risco aumentado de infecções do trato urinário: orientar os sintomas ajuda a detectar e reportar a infecção precocemente.

5 - Na presença de nefropatia progressiva, orientar sobre o curso da doença e as opções terapêuticas como diálise e transplante.

6 - Transplante pancreático: reversão da nefropatia em muitos casos devido à normalização glicêmica.

 

5
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

Se constatada a presença de nefropatia, esta deve ser tratada imediatamente, mesmo na presença de hipertensão arterial leve, lembrando que a detecção e o tratamento da hipertensão atrasam o início e a progressão da doença renal.

Encaminhar a um nefrologista se constatada proteinúria progressiva ou alteração na taxa de filtração glomerular (menor que 60 ml/min), ou hipertensão não responsiva a múltiplas drogas. Quanto mais cedo for encaminhado ao nefrologista, há maiores taxas de sucesso na realização do acesso vascular, menor mortalidade na diálise e maiores taxas de transplante renal.

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Embora controverso, atualmente recomenda-se a restrição protéica de 0,8g/Kg/dia para os pacientes com doença renal estabelecida, no entando, quando a taxa de filtração glomerular começar a cair, a restrição recomendada é de 0,6g/Kg/dia.

Nos pacientes diabéticos e em especial na nefropatia dar atenção a hiperlipemia (manter os níveis de LDL-colesterol abaixo de 70 mg/dL), hiperuricemia, sinais de alerta de hipoglicemia, tempo de diabetes, idade do paciente, tabagismo e a presença de comorbidades.

Na nefropatia incipiente deve-se aumentar a atenção a um bom controle glicêmico e instituir inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) para diabéticos tipo 1 ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) para diabéticos tipo 2 (a substituição deles pode ser feita se houver intolerância ou efeitos colaterais) ; na instalada, monitorar a função renal pelo menos duas a três vezes ao ano e tratar agressivamente a hipertensão arterial.

 

6
ESCOLHA DO ANTI-HIPERTENSIVO

Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA) são benéficos por diminuírem a progressão da microalbuminúria em proteinúria clínica e o declínio da taxa de filtração glomerular.

Bloqueadores de canal de cálcio diidroperidínicos devem ser também utilizados para alcançar os alvos de pressão arterial (menor que 130 x 80 mmHg) associados com um inibidor da enzima conversora da angiotensina e/ou com um bloqueador do receptor de angiotensina.

Os betabloqueadores reduzem menos a excreção protéica que os inibidores da ECA e os BRA. Os novos beta-bloqueadores vasodilatadores (carvedilol e nebivolol) são superiores em relação a outros betabloqueadores, inclusive os beta-seletivos como o metoprolol.

Quanto aos diuréticos, a espironolactona possui efeito em reduzir a proteinúria sozinha e tem efeito adicional quando associada a um BRA ou IECA tanto no diabetes tipo1 quanto no tipo 2. O eplerenone também teve este efeito nos diabéticos tipo 2. São necessários cuidados nos pacientes que apresentam diminuição da GFR e requer atenção quanto ao risco de hipercalemia. Muita atenção na dieta com restrição de potássio e em evitar o uso de anti-inflamatórios e inibidores da ciclooxigenase-2.

O alisquireno, um inibidor direto da renina, possui as mesmas contraindicações dos IECA e dos BRA (hipersensibilidade, gravidez, estenose bilateral das artérias renais), sendo seguro e eficaz em baixar a pressão arterial. O uso concomitante de alisquireno com um BRA ou um IECA em pacientes com diabetes tipo 2 é contraindicado. O uso da combinação de alisquireno com outros fármacos com ação sobre o sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), tais como IECAs ou BRAs, está associado a um aumento do risco de hipotensão, hiperpotassemia, e alterações na função renal (incluindo falência renal aguda) em comparação com a monoterapia. As principais diretrizes para o tratamento da hipertensão arterial não recomendam o uso da combinação de fármacos que atuam no SRAA.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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