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Quarta, 30 Abril 2014 00:00

Capítulo 18 - Terapia celular

 

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Dr. Carlos Eduardo Barra Couri

> PhD em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP
> Pesquisador da Equipe de Transplante de Células-Tronco do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP

 

As células-tronco são células que apresentam duas características principais que são a autorrenovação e a diferenciação em outras linhagens celulares mais maduras. Justamente estas características tornaram a terapia celular alvo de muita especulação e de muita perspectiva.

Exceto por algumas doenças hematológicas que já têm seu tratamento consagrado com transplante de células-tronco hematopoéticas, o uso de células-tronco ainda se restringe ao ambiente de pesquisa e estudos para avaliar a sua real eficácia e segurança certamente durarão vários anos.

Tanto o diabetes tipo 1 (DM1) quanto o diabetes tipo 2 (DM2) têm se tornado alvos para pesquisas com  terapia celular, embora o desafio não seja de fácil execução.

No DM1 a insulinopenia é resultante destruição autoimune da massa de células beta. Portanto, não basta apenas promover aumento desta massa ou sua regeneração. É necessário também promover, em paralelo, a modulação do sistema imunológico. Neste tópico, faremos uma breve atualização dos principais estudos clínicos com células-tronco sendo que a grande maioria tem sido desenvolvida para tratamento do DM1.

A primeira pesquisa com células tronco em humanos com diabetes foi desenvolvida pelo Brasil no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto – USP. Esta pesquisa se iniciou em 2003 e segue até o momento.

A ideia original da pesquisa foi testar o efeito do reset imunológico, ou seja, uma imunossupressão intensa com quimioterapia provocando um "desligamento" quase completo do sistema imunológico defeituoso seguida por transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. O objetivo do uso de células-tronco é de "religar" ou regenerar o sistema imunológico. É importante destacar que estas células têm como objetivo regenerar um novo sistema imunológico e elas não têm capacidade de se diferenciar em células beta diretamente. Com isto, o principal objetivo deste protocolo de pesquisa foi preservar a massa de células beta ainda não destruída pelo processo de automoimunidade.


Neste estudo prospectivo não controlado, 21 de 25 pacientes ficaram livres de insulina. Até 2013, três pacientes permanecem continuamente livres de insulina desde o transplante (média de tempo de 86 meses – variando de 64 a 100 meses) e 18 pacientes necessitaram retornar à insulinoterapia em doses mais baixas e em apenas 1 ou 2 aplicações diárias após períodos que variaram de 6 a 66 meses livres de insulina. Ao longo de um período médio de 5 anos houve aumento dos níveis médios de peptídeo-C em relação ao período pré-transplante. Em 2008 foi iniciado, também ineditamente, o uso de sitagliptina nos pacientes que retomaram a insulinoterapia e observou-se que 3 deles conseguiram permanecer completamente livres de insulina novamente com o uso experimental deste medicamento. Nos demais pacientes que usaram sitagliptina houve redução das doses diárias de insulina.

Como efeitos colaterais graves, 2 pacientes apresentaram quadro de pneumonia hospitalar bilateral. Dentre os efeitos colaterais mais comuns cita-se a alopécia, náuseas, vômitos e hiporexia.

Com estes resultados animadores iniciais, outros centros de pesquisa como a Universidade de Varsóvia na Polônia e a Universidade de Nanjing na China conseguiram obter resultados semelhantes em grupos menores de pacientes seguidos por período mais curto. Em Nanjing na China, foi testada a inclusão de pacientes também com mais de 3 meses de diagnóstico, porém, nenhum destes paciente conseguiu ficar completamente livre de insulina. Isto corrobora a teoria de que em pacientes com mais tempo de diagnóstico é necessário protocolos de pesquisa que visem não só preservar a massa de células beta residual, mas também utilizar células com capacidades regenerativas (figura 1).

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Figura 1 – Propostas de uso de células-tronco em função do tempo de diagnóstico do diabetes tipo 1

 

Em 2010, Vanikar e colaboradores apresentaram dados clínicos de uma técnica inédita que alia imunossupressão e regeneração de células beta em pacientes com DM1 de longa duração. Neste protocolo eles coletam células mesenquimais da gordura subcutânea de um doador e a diferencia em células beta in vitro por meio de fatores de crescimento. Além disto, neste mesmo doador é feita a coleta de células de células da medula óssea (mistura de células tronco mesenquimais, endoteliais e hematopoéticas) e congeladas. Em seguida, no paciente receptor é feita uma imunossupressão intensa não mieloablativa com anticorpos anti-linfócitos T e anti-linfócitos B, além de irradiação subdiafragmática. Imediatamente após isto, é feita a infusão das células beta diferenciadas pela veia omental por meio de uma minilaparotomia. Neste protocolo foram incluídos 11 pacientes com idades entre 14 a 41 anos e com DM1 há 8 anos em média; eles seguidos por até 1 ano. Em comparação com o grupo controle, houve elevação de cerca de 3 vezes nos níveis de peptídeo-C e redução de cerca de 40% na dose diária de insulina. Não houve nenhum efeito adverso grave.

Outras pesquisas menores foram realizadas para DM1 usando-se apenas infusão endovenosa autóloga de células-tronco hematopoéticas diretamente por cateterismo de artéria mesentérica sem qualquer manipulação do sistema imunológico e os resultados não foram animadores como seria de se esperar. O mesmo resultado pouco animador foi obtido com técnica parecida em pacientes com DM2.

Quanto à doença vascular periférica, uma complicação comum no paciente diabético, resultados animadores foram obtidos com a autoinfusão de um aglomerado de células-tronco autólogas mononucleares de medula óssea. Este conjunto de células é coletado previamente pela crista ilíaca e infundido por via arterial e/ou intramuscular. Casos graves de vasculopatia periférica com pacientes em vias de amputação foram revertidos assim como casos de pacientes com claudicação para mínimas distâncias.

Em suma, apesar de a maioria dos estudos com células tronco ainda serem curtos e com número reduzido de voluntários, este é um campo da ciência que está aberto e inúmeros estudos maiores estão em andamento avaliando não só eficácia, mas também segurança destas novas estratégias. Ao lado da grande expectativa de cura do diabetes, devemos ficar atentos da origem multifatorial desta doença e que o termo "cura" é uma meta difícil de ser alcançada. Apenas com estudos éticos e bem desenhados realizados em centros de pesquisa reconhecidos haverá como responder a maioria das perguntas que ainda estão por ser respondidas como qual a célula-tronco adequada para cada caso, riscos de câncer, vias de administração, critério de cura, melhora de qualidade de vida, etc.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Voltarelli JC, Couri CEB, Stracieri ABPL, Oliveira MC, Moraes DA, Pieroni F, Coutinho M, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Foss MC, Squiers E, Burt RK. Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus. JAMA 2007;297:1568-1576.
  2. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM, Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Martinez EZ, Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA 2009;301:1573-1579.
  3. Couri CE, Voltarelli JC. Stem Cell-Based Therapies and Immunomodulatory Approaches in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. Curr Stem Cell Res Ther 2011;6:10-15.
  4. Couri CE, de Oliveira MC, Simões BP. Risks, benefits, and therapeutic potential of hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diabetes. Curr Diab Rep 2012;12: 604-11.
  5. Couri CE, Voltarelli JC. Stem cell therapy for type 1 diabetes mellitus: a review of recent clinical trials. Diabetol Metab Syndr 2009;1:19.
  6. Voltarelli JC, Couri CE. Stem cell transplantation for type 1 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr 2009;1:4
  7. Snarski E, Milczarczyk A, Torosian T,et al. Independence of exogenous insulin following immunoablation and stem cell reconstitution in newly diagnosed diabetes type I.  Bone Marrow Transplant 2011;46:562-6.
  8. Dave SD, Vanikar AV, Trivedi HL. Co-infusion of adipose tissue derived mesenchymal stem cell-differentiated insulin-making cells and haematopoietic cells with renal transplantation: a novel therapy for type 1 diabetes mellitus with end-stage renal disease. BMJ Case Rep 2013; 2013.

 

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Dr. Marcelo Perosa de Miranda

> Mestre em Cirurgia Digestiva pela Faculdade de Medicina da USP
> Coordenador do Programa de Transplante de Pâncreas – Hospitais Beneficência Portuguesa, Bandeirantes e Oswaldo Cruz, SP

 

1
INTRODUÇÃO

Apesar do progresso das diversas opções terapêuticas, o transplante de pâncreas (TP) é atualmente o único tratamento capaz de estabelecer estado euglicêmico permanente e normalizar a hemoglobina glicosilada em portadores de Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1). Seu principal objetivo é melhorar a qualidade de vida dos pacientes, mas pode exercer também papel fundamental na estabilização ou reversão de complicações secundárias do DM nos olhos, rins, nervos e sistema cardiovascular.

O primeiro TP em humanos foi realizado em 1.966 por Kelly et al. 12, na Universidade de Minnesota. Desde então os resultados melhoraram progressivamente, quer pelo refinamento técnico-cirúrgico, quer pelo desenvolvimento de novas drogas imunossupressoras. No Brasil, a primeira série clínica de TP ocorreu em Porto Alegre, de 1.987 a 1.993, seguido do início de nosso programa, em São Paulo, a partir de 1.996.

O TP consolidou-se, nas últimas décadas, como procedimento terapêutico eficaz no manejo do paciente diabético tipo 1 de alto risco, especialmente naqueles com insuficiência renal crônica. Cerca de 1300 TP têm sido realizados nos Estados Unidos anualmente, acumulando-se mais de 40.000 procedimentos reportados ao Registro Internacional de Transplante de Pâncreas até dezembro de 2011. Número semelhante de TP tem sido realizado anualmente fora dos Estados Unidos, destacando-se a atividade na Europa e América Latina. O Brasil tem sido o responsável por 78% da atividade em TP da América Latina, com realização de cerca de 120 procedimentos anuais. Assiste-se também, nos últimos anos, tendência a declínio da transplantação pancreática em centros norte-americanos e aumento em serviços fora dos Estados Unidos (Figura 1).

 

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Figura 1 – Número de transplantes de pâncreas no mundo

 

2
SELEÇÃO DOS PACIENTES

De maneira geral, a indicação do TP pode ser distribuída em três categorias:

  • Transplante simultâneo de pâncreas e rim: indicado para portadores de DM tipo 1 com insuficiência renal crônica, em diálise ou fase pré-diálise, desde que a depuração de creatinina seja inferior a 20 mL/minuto/1,73 m2 de superfície corporal; 
  • Transplante de pâncreas após transplante de rim: indicado para portadores de DM tipo 1 já submetidos a transplante renal e com função estável do enxerto renal (creatinina sérica < 2,0 mg/dL);
  • Transplante isolado de pâncreas: indicado para portadores de DM tipo 1 de forma hiperlábil, devidamente documentado por endocrinologista e caracterizado por frequentes crises de cetoacidose e principalmente hipoglicemias assintomáticas, gerando perda de autonomia e dependência de terceiros e geralmente acompanhado de complicações secundárias como retinopatia, neuropatia, nefropatia incipiente ou doença cardiovascular progressiva.

 

3
SELEÇÃO DE DOADORES

Apesar de alguns casos de TP com doadores vivos e pâncreas segmentares na literatura, a grande maioria dos procedimentos é realizada com órgão total proveniente de doador falecido e retirado juntamente com o baço e segmento de duodeno. Algumas particularidades referem-se à idade do doador, idealmente até 45 anos, estabilidade hemodinâmica e manutenção de níveis adequados de glicemia durante o período de manutenção do doador.

 

4
TÉCNICA OPERATÓRIA

A cirurgia do receptor é realizada habitualmente através de laparotomia mediana, posicionando-se tanto o pâncreas como o rim no espaço intraperitoneal. O pâncreas é posicionado preferivelmente a direita e o rim, a esquerda, nos casos de transplantes duplos.

O pedículo arterial é colocado geralmente na artéria ilíaca comum do receptor e a drenagem venosa pode ser realizada na veia ilíaca externa/comum ou no sistema porta.

A drenagem venosa para o sistema porta tem o atrativo de ser mais fisiológica, uma vez que a insulina liberada terá sua primeira passagem pelo fígado, à semelhança do pâncreas nativo; assim, o fígado é capaz de modular adequadamente a insulina circulante e evitar estado de hiperinsulinemia.

Outro aspecto técnico fundamental nos TP é a drenagem da secreção exócrina. Atualmente, a técnica mais utilizada é a drenagem entérica por devolver o suco pancreático ao intestino, mais fisiológica do que a técnica anterior de drenagem vesical, que determinava complicações urológicas e metabólicas importantes. Atualmente, mais de 80% dos TP praticados no mundo são feitos com a drenagem entérica (Figura 2).

 

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Figura 2 – Percentual de Transplantes de Pâncreas com drenagem entérica em centros norteamericanos nos transplantes de pâncreas e rim simultâneos (SPK), pâncreas após rim (PAK) e pâncreas isolado (PTA)

 

Desde 2010, nossa conduta é a realização de TP com drenagem entérica para o duodeno nativo do receptor e venosa para o sistema porta (Figura 3). Esta técnica foi publicada recentemente de forma pioneira por nosso grupo e representa o modelo mais fisiológico de TP, uma vez que a secreção exócrina drenará para o duodeno e a insulina para o fígado, mimetizando o pâncreas nativo.


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Figura 3 – Técnica de transplante de pâncreas com drenagem venosa portal e exócrina para o duodeno nativo

 

5
IMUNOSSUPRESSÃO

O pâncreas é reconhecidamente mais imunogênico e, portanto, mais propenso a rejeições do que os outros órgãos sólidos.

A maioria das equipes usa esquema de indução nos primeiros dias com antilinfocíticos e manutenção com tacrolimus, micofenolato mofetil e corticoides. Vários serviços optam atualmente por manutenção da imunossupressão sem corticoides.

 

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COMPLICAÇÕES

As principais complicações precoces do TP são técnicas, incluindo tromboses, sangramentos, fístulas, pancreatites e coleções abdominais. Cerca de 10% dos enxertos pancreáticos são perdidos por motivos técnicos. No seguimento tardio, a maior causa de perda do enxerto pancreático é imunológica, sendo mais frequente após transplantes de pâncreas solitários (após rim e isolado) e menos comum após os transplantes de pâncreas-rim.

 

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RESULTADOS

Resultados Mundiais

A maioria (72%) dos TP realizados no mundo são duplos de pâncreas-rim, seguido de 17% TPAR e 7% TPI. A sobrevida dos pacientes submetidos ao TP tem sido superior a 90% no primeiro ano e vem melhorando nos últimos anos.

De forma semelhante, o sucesso do enxerto pancreático e renal vem aumentando nas últimas análises anuais, sendo para o pâncreas de 85% e, para o rim, de 91%.

Experiência Pessoal

Com mais de 600 TP realizados nos últimos 18 anos, nossa equipe acumula a maior experiência latinoamericana neste procedimento. Nas figuras 4 e 5, verifica-se a sobrevida de paciente e enxerto pancreático em nosso Grupo.


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Figura 4 – Sobrevida de pacientes em 5 anos em 506 transplantes de pâncreas realizados por nosso grupo

 

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Figura 5 – Sucesso do enxerto pancreático após 5 anos em 506 pacientes transplantados por nosso grupo

 

Como se depreende, temos alcançado melhor sucesso com a categoria pâncreas após rim. Por tal razão, temos estimulado, quando há doador vivo para rim disponível, a realização inicial do transplante renal intervivos e, num segundo momento, o TP pós-rim.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC. Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery 1967;61:827.
  2. Gruessner AC, Sutherland DER, Gruessner RWG. Pancreas Transplantation in the United States : a review. Curr Opin Org Transpl 2010;15:93.
  3. Perosa M, Boggi U, Cantarovich D, Robertson P. Pancreas Transplantation Outside the USA: an update. Curr Opin Org Transpl 2011;16:135-141.
  4. Perosa M, Noujaim H, Ianhez LE et al. Experience with 53 portal-duodenal drained solitary pâncreas transplants. Clin Transplant 2014;28:198-204.

 

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Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

> Presidente da Comissão de Pesquisa Clínica da SBEM
> Membro titular da Comissão Intersetorial de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde
> Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas CPClin

 

O diabetes tipo 1 (DM1) é o resultado da destruição auto-imune das células-beta pancreáticas, responsáveis pela produção da insulina. Ao longo da história representou uma condição clínica fatal que, com o advento da terapia com insulina exógena, há cerca de 80 anos, se transformou em doença crônica. Até hoje, a insulinoterapia constitui o principal pilar do tratamento destes pacientes. 

Novas estratégias para obter um perfil farmacocinético mais fisiológico da insulina administrada com o uso dos análogos da insulina e das bombas de infusão contínua têm se tornados disponíveis na última década como alternativas para atingir as metas de controle glicêmico. No entanto, apesar desta evolução significativa da insulinoterapia, permanece um pequeno contingente de pacientes que apresenta flutuações intensas e inesperadas das suas glicemias, resultando em múltiplos episódios de hipoglicemia, frequentemente assintomáticos. Para estes pacientes, o transplante de pâncreas é a alternativa que já está em uso clínico e o transplante de ilhotas (Tx de ilhotas) é a alternativa em desenvolvimento.

O racional para o desenvolvimento do Tx de ilhotas é que estas representam apenas 1% a 2% da massa celular do pâncreas, sendo todo o restante do órgão representado por tecido não endócrino, cujo transplante é desnecessário para o paciente com DM1.

 

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O PROCEDIMENTO DO TRANSPLANTE DE ILHOTAS

As ilhotas são implantadas no fígado por meio de uma infusão na veia porta. O acesso ao sistema venoso portal se faz através de cateterização transcutânea dirigida por ultra-sonografia; este método tem sido preferido em vez da cateterização de veia mesentérica realizada por microlaparotomia (figura 1). As ilhotas acondicionadas em uma bolsa estéril siliconizada estão suspensas em aproximadamente 250 mL de meio de cultura de células modificado contendo heparina. A infusão leva de 20 a 40 minutos para ser completada. Durante este período a pressão venosa portal é monitorizada e o procedimento deve ser interrompido se a pressão portal ultrapassar 20 mm de água ou atingir o dobro do valor basal. A escolha do fígado como local do implante é decorrente da capacidade elástica deste órgão em acomodar o volume da infusão, do fato que a insulina ser fisiologicamente secretada no sangue portal e da experiência clínica acumulada com este sítio de implante.

 

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Figura 1 – Esquema geral do procedimento (Adaptado de U. de Minnesota)

 

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RESULTADOS DO TRANSPLANTE DE ILHOTAS

Decorridos quatorze anos da publicação de J. Lakey e cols. (protocolo de Edmonton), o Tx de ilhotas seguindo este protocolo ou suas variantes, foi realizado em mais de 750 pacientes de 53 centros, incluindo o Núcleo de Terapia Celular e Molecular da Universidade de São Paulo (Nucel).

A taxa de sucesso, medida pela insulino-independência em um ano, obtida nos três centros com maior experiência na América do Norte (Edmonton, Miami e Minneapolis) com a infusão de ilhotas obtidas de 1 a 4 pâncreas é de 82% (nos demais centros varia de 0% a 63%) e em todos se observa perda progressiva da insulino-independência. Três anos após o transplante, 50% dos pacientes permanecem livres de insulina e após cinco anos, apenas 13% dos pacientes não necessitam de insulina para controlar a sua glicemia. No entanto, o peptídeo C continua detectável em 80% dos pacientes e esta secreção residual da insulina traz o benefício da melhora ou o desaparecimento da labilidade, uma grande redução dos eventos hipoglicêmicos e da manutenção de uma A1C dentro das metas recomendadas.

Recentemente, resultados encorajadores têm sido reportados. Tais como a insulino-independencia em mais de 50% dos pacientes por mais de cinco anos, com apenas uma infusão em centros transplantadores pioneiros. Estes resultados se devem ao aperfeiçoamento das técnicas de imunossupressão e começam a igualar a eficácia do transplante de ilhotas ao transplante de pâncreas isolado.

O Tx de ilhotas, da forma como é realizado hoje, não deve ainda ser considerado, para a maioria dos pacientes, como um método capaz de reverter o diabetes. No entanto, mesmo necessitando de insulina, a resolução das condições que levaram à indicação do Tx de ilhotas também pode ser considerada uma forma de benefício. 

Apesar de relativamente pouco invasivo, o procedimento do Tx de ilhotas pode causar eventos adversos, os mais frequentes estão relacionados na Tabela 1. As alterações das transaminases são transitórias e denotam o processo inflamatório associado à presença das ilhotas no parênquima hepático antes do processo de nidação. O sangramento é um risco inerente à punção hepática e ocorre em menos de 5% das punções, enquanto a ocorrência de trombose de ramos da veia porta se tornou um evento raro após o abandono da seringa e a adoção da infusão lenta das ilhotas contidas em bolsa siliconizada.

 

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3
A IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE DE ILHOTAS

A imunossupressão recomendada pelo protocolo de Edmonton consiste em daclizumabe, sirolimo e tacrolimo, sem o uso de corticóides. O daclizumabe (anticorpo monoclonal anti-CD25) é administrado por via endovenosa na dose de 1 mg/kg no dia do implante e em mais 4 aplicações, a cada 2 semanas, após cada infusão. O sirolimo é dado por via oral, uma vez ao dia, na dose necessária para manter o nível sérico na faixa de 12 a 15 ng/mL, durante os primeiros 3 meses; posteriormente, a dose é ajustada para manter níveis entre 7 a 12 ng/mL. A dose inicial administrada de sirolimo é de 0,2 mg/kg, a dose subseqüente é de 0,1 mg/kg, que será depois ajustada semanal ou quinzenalmente até que as concentrações séricas desejadas sejam atingidas. O tacrolimo é administrado na dose inicial de 1 a 2 mg/dia, depois é ajustada para manter a concentração sérica de 3 a 6 ng/mL. A terapia imunossupressora é mantida por toda a vida. Desse modo, é importante considerar os efeitos colaterais dos imunossupressores. A Tabela 2 relaciona os efeitos colaterais mais frequentes da terapia imunossupressora. 

 

 

Além dos eventos adversos relacionados à imunossupressão utilizada no protocolo de Edmonton devemos considerar o achado recente do seu efeito antiproliferativo e diabetogênico, tanto por seu efeito inibidor da secreção de insulina quanto por induzir resistência à ação deste hormônio.

A associação do sirolimo com o tacrolimo frequentemente se agrega à linfocitopenia, o que desencadeia resposta homeostática proliferativa de linfócitos de memória, potencialmente capazes de recrudescer a resposta autoimune dirigida contra as ilhotas. Por esse motivo vários protocolos de imunossupressão alternativos estão atualmente em ensaio clínico.

Estes problemas tem levado a procura de métodos alternativos de imunossupressão .Em resumo o transplante de ilhotas é um procedimento em desenvolvimento, como alternativa para o tratamento do diabetes tipo 1 que está na fronteira entre o experimental e o clínico. É uma terapia celular na qual as células são implantadas em território diferente do fisiológico. Aperfeiçoar este processo para obter os mesmos resultados que no transplante de pâncreas, representa um desafio para o qual convergem contribuições da biologia celular, da imunologia e das técnicas de laboratório que se entrelaçam de maneira extremamente complexa.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Eliaschewitz F. G. Franco D R, Mares Guia T R, Noronha I L, Labriola L, Sogayar M C. Islet transplantation as a clinical tool: present state and future perspectives. Arq Brás Endocrinol Metabol, 53 (1), 15-23. 2009. 
  2. Hering BJ, Kandaswamy R, Ansite JD, Eckman PM, Nakano M, Sawada T, et al. Single-donor, marginal-dose islet transplantation in patients with type 1 diabetes. JAMA. 2005;293:830-5.
  3. Robertson R P Islet transplantation a decade later and strategies for filling a half-full glass. Diabetes May 27, 2010 1285-1291
  4. Eliaschewitz FG, Aita CA, Genzini T, Noronha IL, Lojudice FH, Labriola L, et al. First Brazilian pancreatic islet transplantation in a patient with type 1 diabetes mellitus. Transplant Proc. 2004; 36:1117-8.
  5. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000; 343:230-8.
  6. Collaborative Islet Transplantation Registry [acesso em 2007]. Disponível em: http:\\spitfire.emmes.com/study/isl/index.html
  7. Alejandro R, Lehmann R, Ricordi C, Kenyon NS, Angelico MC, Burke G, et al. Long-term function (6 years) of islet allografts in type 1 diabetes. Diabetes. 1997;46:1983-9.
  8. Ryan EA, Lakey JR, Paty BW, Imes S, Korbutt GS, Kneteman NM, et al. Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides long-term glycemic control. Diabetes. 2002;51:2148-57.
  9. Pepper AR, Gala-Lopez B, Ziff O, Shapiro AJ Current status of clinical islet transplantation. -World J Transplant. 2013 Dec 24;3(4):48-53.

 

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Dra. Cintia Cercato

> Doutora em Endocrinologia e Metabologia pela Universidade de São Paulo
> Médica Assistente do Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica do HCFMUSP

 

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Dr. Alfredo Halpern

> Professor Livre-docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
> Fundador do Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica do HCFMUSP

 

 

A perda de peso no paciente portador de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) melhora o controle glicêmico e fatores de risco para doença cardiovascular. Neste capítulo revisaremos o  tratamento farmacológico da obesidade disponível no Brasil e drogas recentemente aprovadas pelo FDA para tratamento da obesidade ainda não disponíveis no Brasil. 

 

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TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA OBESIDADE DISPONÍVEL NO BRASIL

Em qualquer discussão sobre o uso racional de medicamentos antiobesidade é importante entender alguns conceitos:

1) O tratamento farmacológico só se justifica em conjunção com orientação dietética e mudanças de estilo de vida. Os agentes farmacológicos somente ajudam a aumentar a aderência dos pacientes a mudanças nutricionais e comportamentais;

2) O tratamento farmacológico da obesidade não cura a obesidade – quando descontinuado, ocorre reganho de peso;

3) Medicações antiobesidade devem ser utilizadas sob supervisão médica contínua;

4) O tratamento e a escolha medicamentosa é moldada para cada paciente. Os riscos associados ao uso de uma droga devem ser avaliados em relação aos riscos da persistência da obesidade;

5) O tratamento deve ser mantido apenas quando considerado seguro e efetivo para o paciente em questão.

O tratamento farmacológico da obesidade disponível no Brasil: sibutramina e orlistate. Os medicamentos anorexígenos femproporex, dietilpropiona e mazindol foram retirados do mercado através da RDC 52/2011 da ANVISA.

Sibutramina

Atua através do bloqueio da recaptação de NE e de serotonina, reduz a ingestão alimentar e também estimula a termogênese em tecido adiposo marrom em animais de experimentação.

Uma metanálise sobre tratamento de obesidade publicada em 2005 concluiu que a sibutramina com mudança de estilo de vida foi mais efetiva que placebo em promover perda de peso. Uma média de 4,5 Kg a mais de peso foi perdido após um ano no grupo que recebeu sibutramina. Os efeitos adversos mais comuns associados ao uso de sibutramina são cefaléia, boca seca, constipação, insônia, rinite e faringite e ocorrem em 10-30%. Nas doses de 5-20 mg por dia, a elevação média da pressão arterial diastólica e sistólica foi 1-3 mmHg e da frequência cardíaca foi 4-5 batimentos por minuto.

Uma metanálise de oito estudos randomizados, duplocego e controlados por placebo, com sibutramina em pacientes com DM2 mostraram que o tratamento com sibutramina reduziu significativamente o peso corporal e circunferência da cintura quando comparados com o grupo placebo. Glicemia em jejum e HbA1c foram significativamente melhores após o tratamento com sibutramina. Não houve diferenças na pressão arterial sistólica entre a sibutramina e o placebo, enquanto a pressão arterial diastólica e frequência cardíaca foram ligeiramente maior no grupo sibutramina. Em outra metanálise de quatro ensaios, incluindo 391 pacientes com diabetes, os dados mostraram uma perda de peso de 3,3% durante 12 a 26 semanas e um decréscimo de 0,7% em HbA1c com sibutramina. Alterações nos níveis de glicemia observados nos pacientes de sibutramina e placebo foram similares para o mesmo grau de perda de peso, sugerindo que a ação do medicamento  sobre o metabolismo da glicose seja  indireta devido à perda de peso.

Devido aos seus efeitos cardiovasculares de elevação de frequência cardíaca e pressão arterial, existiu uma exigência regulatória por parte da agência que regulamenta a aprovação de medicamentos na Europa (EMEA) para a realização de um estudo de desfecho cardiovascular. O estudo SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) foi realizado em cerca de 10.000 pacientes acima de 55 anos com alto risco cardiovascular. Mais de 75% da população do estudo possuia histórico de evento cardiovascular. No estudo SCOUT o objetivo primário era avaliar se a medicação era capaz de reduzir um composto de eventos cardiovasculares (incluindo IAM, AVC, parada cardiorrespiratória revertida ou morte cardiovascular). Houve um aumento discreto, porém significativo, desses desfechos no grupo de pacientes recebendo a sibutramina (11,4 vs. 10%), o que motivou a EMEA e FDA a suspender a comercialização da droga na Europa e EUA. A ANVISA optou por não suspender a droga, mas aumentar o controle de sua prescrição através do uso de um termo de responsabilidade do prescritor para o uso do medicamento contendo sibutramina. Tal decisão faz parte da RDC 52/2011 da ANVISA. Devido aos achados do estudo SCOUT, no presente momento, permanece a máxima de que é fundamental a avaliação criteriosa de médicos especialistas, pesando os riscos e os benefícios do uso dessa medicação e levando em consideração a característica individual de cada paciente.

Orlistate

O orlistate é um potente inibidor de lipases gastrintestinais (GI). As lipases catalisam a remoção hidrolítica dos ácidos graxos dos triglicérides, produzindo ácidos graxos livres e monoglicérides. O orlistate liga-se de maneira irreversível no sítio ativo da lipase e cerca de um terço dos triglicérides ingeridos permanecem não digeridos e não são absorvidos pelo intestino delgado, atravessando o trato GI e sendo eliminados nas fezes. O orlistate não possui efeito sobre circuitos neuronais reguladores do apetite, embora promova uma liberação mais precoce de GLP-1, que tem ação incretínica e sacietógena.

Em todos os estudos analisados, não existem diferenças na freqüência de efeitos adversos não GI entre os grupos orlistate e placebo. Os efeitos GI são relacionados ao mecanismo de ação do orlistate (fezes oleosas, aumento do número de evacuações, flatulência com ou sem eliminação de gordura, urgência fecal) e em geral são de curta duração e ocorrem em freqüência muito menor após as primeiras semanas de tratamento. Esse fenômeno parece estar relacionado ao aumento da adesão em longo prazo a um consumo de alimentos com menor teor de gordura.

Um estudo multicêntrico randomizado e controlado de 57 semanas, examinou os efeitos de 120 mg de orlistate três vezes ao dia em combinação com dieta hipocalórica em pacientes adultos diabéticos em tratamento com sulfoniluréia. Houve melhora significativa no grupo de intervenção no controle glicêmico, como refletido na redução da HbA1c (-0,28% vs 0,18%), glicemia de jejum (-0,47 vs 0,36 mmol/L), e reduções de dose das  sulfoniluréias (- 23% vs 9%).  Vários parâmetros lipídicos também melhoraram.

Resultados semelhantes também foram relatados em pacientes com DM2 com controle metabólico subótimo quando tratados com insulina isolada ou com insulina em combinação com agentes orais. Tivemos a oportunidade de participar de um estudo latino-americano que avaliou o uso de orlistate por 24 semanas em pacientes diabéticos. Nesse estudo houve uma diminuição significativa da glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, e de HbA1c.

O estudo mais significativo com orlistate foi o estudo XENDOS, um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado por um período de 4 anos cujo objetivo foi investigar a efetividade do orlistate na prevenção de diabetes tipo 2.  A perda de peso foi maior no grupo orlistate (–6.9 kg, vs. -4,1 Kg). Apesar desta pequena, mas significativa perda de peso entre os grupos, houve redução significativa na incidência de diabetes tipo 2 no grupo que recebeu a droga ativa. Os mecanismos que estão implicados na prevenção de diabetes com o uso de orlistate incluem redução nos níveis de ácidos graxos livres, redução de adipocitocinas pro-inflamatórias, aumento do nível de adipocitocinas anti-inflamatórias e aumento dos níveis de incretinas.

 

2
NOVOS MEDICAMENTOS ANTIOBESIDADE APROVADOS PELO FDA

Em 2012 o FDA aprovou duas novas medicações para o tratamento da obesidade, a lorcaserina e o qsymia (combinação de fentermina com topiramato). Estas medicações ainda não estão disponíveis em nosso meio, mas acredita-se que talvez sejam submetidas para análise pela ANVISA. 

Lorcaserina

É sabidamente conhecido o papel da via serotoninérgica como mecanismo de perda de peso. Vários agonistas dos receptores 5-HT mostraram-se efetivos na redução do peso corporal, como a fenfluramina e a dexfenfluramina. Essas duas medicações, que possuem atividade estimulatória não seletiva sobre os receptores 5-HT acoplados à proteína G (5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c), foram largamente utilizadas no passado como adjuvantes no tratamento da obesidade, notadamente em associação ao catecolaminérgico fentermina (combinação popularmente conhecida como "fen-phen"). Entretanto, ambas foram retiradas do mercado em 1997 após a associação com desenvolvimento de valvulopatia similar à encontrada na síndrome carcinóide. Com o reconhecimento de que a eficácia dos agonistas dos receptores 5-HT estava amplamente relacionada com o estímulo do receptor 5-HT2c e que a toxicidade valvular cardíaca era provavelmente associada ao estímulo do receptor 5-HT2b, esforços foram direcionados para o desenvolvimento de uma droga antiobesidade com seletividade para o receptor 5-HT2c.

A lorcaserina é uma molécula pequena com agonismo seletivo sobre o receptor serotoninérgico 5-HT2c. O aumento da atividade serotoninérgica no sistema nervoso central (SNC) por meio do estímulo do receptor 5-HT2c modula o balanço calórico por intermédio da ativação da via do sistema POMC, promovendo redução do consumo alimentar e perda de peso.

O estudo fase 3 denominado BLOOM randomizou 3.182 pacientes com IMC entre 30 e 45 kg/m2 com ou sem comorbidades ou IMC entre 27 e 30 kg/m2 com pelo menos uma comorbidade, para uso de lorcaserina 10 mg duas vezes ao dia ou placebo, por um período de 2 anos. Nesse estudo a perda de peso subtraída do placebo foi de 3,6% (5,8% no grupo lorcaserina vs. 2,2% no grupo placebo). Quarenta e sete por cento dos pacientes tomando lorcaserina perderam pelo menos 5% do peso inicial, comparados a 20% do grupo placebo. Após um ano de tratamento, houve melhora estatisticamente significativa de vários parâmetros de desfecho secundário, entre eles: pressão arterial (PA) sistólica e diastólica, frequência cardíaca (FC), colesterol total, LDL-colesterol, triglicérides, glicemia de jejum, insulina, proteína C reativa de alta sensibilidade e fibrinogênio. Posteriormente, foi feito um segundo estudo denominado BLOSSOM, com inclusão de mais 4.008 pacientes, que apresentou desfechos semelhantes tanto em termos de eficácia como de segurança e tolerabilidade da lorcaserina.

A lorcaserina foi também avaliada em pacientes portadores de diabetes. O estudo BLOOM DM avaliou a eficácia e segurança da lorcaserina na perda de peso em diabéticos, bem como avaliação do controle glicêmico em 604 pacientes tratados com metformina ou sulfaniluréia ou ambos além de aconselhamento para mudança de estilo de vida. Neste ensaio clínico, 37,5% dos pacientes que receberam lorcaserina 10 mg 2x/dia perderam mais que 5% do peso em comparação com 16,1% dos pacientes no grupo placebo. A HbA1c apresentou redução de 0,9 ± 0.06 com lorcaserina 2x, 1.0 ± 0.09 com lorcaserina 1x e apenas 0.4 ± 0.06 com placebo (P < 0.001). Assim a lorcaserina foi associada a uma redução significativa de perda de peso e melhora do controle glicêmico em pacientes portadores de DM2.

Em geral a medicação foi bem tolerada nos estudos, com discreto aumento de cefaleia, náusea e infecção respiratória nos pacientes com lorcaserina. Nos estudos de desenvolvimento da droga houve uma preocupação justificada com a questão do aparecimento de valvulopatia, porém após dois anos de uso da medicação as taxas de mudança de escore de regurgitação e desenvolvimento de nova valvulopatia foram semelhantes às do placebo.


Qsymia (combinação de fentermina com topiramato)

A fentermina é uma substância catecolaminérgica, com propriedades de aumentar a liberação de noradrenalina no SNC, liberada para tratamento da obesidade nos Estados Unidos desde 1959 (em doses de até 30 mg/dia). Essa medicação nunca foi comercializada no Brasil. O topiramato é uma medicação inicialmente liberada para tratamento da epilepsia, que atualmente também é amplamente prescrita para a profilaxia da enxaqueca. Alguns estudos no início da década de 2000 comprovaram a eficácia dessa droga em reduzir o peso de pacientes obesos (em doses testadas de 64 até 384 mg/dia). A eficácia da droga aumentava muito pouco com o aumento das doses a partir de 192 mg/dia, e com o inconveniente de aumento de efeitos adversos. O topiramato mostrou-se altamente eficaz para perda de peso mas seu uso está associado a elevada incidência de efeitos colaterais parestesias, alterações de memória, dificuldade de concentração e alterações do humor.

A ideia da combinação destas duas medicações veio com o objetivo de utilizando doses menores de cada uma poderia se ampliar os resultados positivos sobre perda de peso reduzindo o número de eventos adversos de cada droga. Supostamente, o efeito estimulante leve da fentermina sobre o SNC poderia sobrepujar os efeitos negativos do topiramato sobre a memória e a cognição, por exemplo. Foram testadas três doses do Qnexa®: baixa (fentermina 3,75 mg IR/topiramato 23 mg SR), média (fentermina 7,5 mg IR/topiramato 46 mg SR) e alta (fentermina 15 mg IR/topiramato 92 mg SR). O estudo fase 2 denominado EQUATE avaliou 776 pacientes por um período de 28 semanas (incluindo quatro semanas de titulação da medicação), em que os pacientes foram randomizados para placebo, fentermina ou topiramato em monoterapia nas doses média e alta e Qsymia® nas doses média e alta. No final do estudo, os pacientes recebendo Qsymia® tanto na dose alta como na dose média perderam significativamente mais peso que a fentermina ou o topiramato dose alta em monoterapia ou placebo, comprovando, portanto, o sinergismo da associação (Qsymia alta: -9,2%; Qsymia média: -8,5%; topiramato 92 mg: -6,4%; fentermina 15 mg: -6,1%; placebo: -1,7%). Já o estudo fase 3 com duração de 56 semanas ( EQUIP), envolvendo 1.267 pacientes obesos com IMC > 35 kg/m2; mostrou redução de 11,0%; 5,1% e 1,6% para Qsymia® dose alta, baixa e placebo, respectivamente.  O CONQUER avaliou 2.487 pacientes com IMC entre 27 e 45 kg/m2 com duas ou mais comorbidades. Os resultados foram semelhantes com perda de 10,4%; 8,4% e 1,8% para Qsymia® dose alta, média e placebo, respectivamente. Os pacientes diabéticos desse estudo tiveram redução significativa dos níveis de glicemia em jejum, HbA1c e índice HOMA em ambas as doses.

Os efeitos colaterais mais comuns, em ordem de frequência, foram: boca seca, parestesias, constipação, infecção das vias aéreas superiores, alteração do gosto e insônia. Não foi descrita alteração clinicamente significativa na função cognitiva, escalas de depressão e ansiedade, ou efeitos em habilidades psicomotoras nos pacientes tomando a medicação.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703.
  2. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patientswith type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.
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  4. Lewis, EJ, Hunsicker, LG, Bain, RP, Rohde, RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456.
  5. Lewis EJ, Hunsicker LJ, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851.
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  7. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559
  8. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, Chaturvedi N, Persson F, Desai AS, Nicolaides M,Richard A, Xiang Z, Brunel P, Pfeffer MA; ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes.N Engl J Med 2012;367(23):2204-13.
  9. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;148(1):30-48.
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  11. Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, Poulter N, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee DE, Hamet P, Heller S, Liu LS, Mancia G, Mogensen CE, Pan CY, Rodgers A, Williams B. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9590):829-40.
  12. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362(17):1575-85
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Dra. Maria Teresa Zanella

> Professora Titular de Endocrinologia – UNIFESP
> Diretora do Centro Integrado de Hipertensão e Metabologia Cardiovascular do Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP

 

Hipertensão arterial e diabetes mellitus são condições clínicas que frequentemente se associam. No diabetes tipo 1 (DM1), existe evidente relação entre hipertensão e desenvolvimento de nefropatia diabética, sendo que a primeira raramente ocorre na ausência do comprometimento renal. Os achados diferem em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), sendo que cerca de 40% já se encontram hipertensos por ocasião do diagnóstico de diabetes.

 

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ASPECTOS ETIOPATOGÊNICOS

No DM tipo 1, que habitualmente acomete indivíduos jovens com peso corporal adequado, elevações discretas na pressão arterial ocorrem quando surge a microalbuminúria, indicando a ocorrência de lesão renal. A hiperglicemia crônica provoca alterações estruturais na membrana basal dos capilares glomerulares, distúrbios na hemodinâmica e aumento da atividade do sistema renina –angiotensina (SRA) renal. Uma vasodilatação mais acentuada da arteríola aferente em relação à eferente provoca aumento da pressão intra-glomerular e hiperfiltração. A membrana basal glomerular progressivamente se espessa com prejuízo de suas propriedades físico-químicas, perdendo sua seletividade à passagem de macromoléculas. A microalbuminúria (20 a 200 mg/min) persistente, acompanhada de pequenas elevações da PA, caracteriza o estágio incipiente da nefropatia. Medidas terapêuticas destinadas a reduzir a microalbuminúria e os níveis pressóricos elevados, que consistem na adoção de um esquema anti-hipertensivo que inclua inibidores do sistema renina-angiotensina além do controle glicêmico, são eficazes em impedir ou postergar sua evolução.

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No caso do DM2, verifica-se uma forte associação entre a hipertensão e a presença de obesidade abdominal, que é muito prevalente neste tipo de diabetes e que constitui o principal determinante da resistência à insulina e da conhecida síndrome metabólica. São vários os fatores que contribuem para o aumento da pressão arterial nesta condição e entre eles podemos citar como principais, o aumento da atividade do sistema renina angiotensina, aumento na produção de aldosterona, hiperinsulinemia e a elevação dos níveis de leptina. Estes fatores atuando em conjunto resultam no aumento da reabsorção renal de sódio e aumento da atividade simpática que por sua vez levam à elevação dos níveis da pressão arterial.

 

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TRATAMENTO

O tratamento da hipertensão arterial é particularmente importante nos pacientes diabéticos, tanto para a prevenção da doença cardiovascular (DCV) quanto para minimizar a progressão da doença renal e da retinopatia diabética. A terapêutica inicial inclui métodos não-farmacológicos, como redução de peso, prática de exercícios físicos, moderação no consumo de sal e álcool e abandono do fumo. Os resultados do estudo clínico Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) dão suporte à recomendação de que um controle mais rígido dos níveis pressóricos deva ser mantido em indivíduos com diabetes. Neste ensaio foi feita administração rotineira de agentes anti-hipertensivos a indivíduos com diabetes e alto risco cardiovascular, independentemente da pressão arterial que viessem a apresentar. Os pacientes foram aleatoriamente divididos para receber uma combinação fixa de perindopril e indapamida (4/1,25 mg) ou placebo desta combinação. Durante um período médio de 4,3 anos, os níveis pressóricos se mostraram mais baixos (média de 5,6/2,2 mmHg) no grupo em uso da combinação perindopril-indapamida em relação ao grupo placebo. Ao final do estudo, os níveis da pressão arterial de 134,7/74,8 mmHg, observados no grupo com a combinação ativa, se associaram a um risco 9% menor de ocorrência do desfecho primário composto que consistia na combinação dos principais eventos micro e macrovasculares além de redução na mortalidade total, cardiovascular e nos eventos renais.Estes resultados indicam que valores inferiores da pressão arterial inferiores a 140/90 mmHg associados ao bloqueio do SRA leva à proteção cardiorenal.

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AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS

Diuréticos

A redução da pressão arterial com a utilização de pequenas doses de um diurético tiazídico tem se mostrado eficaz no que diz respeito à proteção cardiovascular. Isso foi demonstrado no Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), que comparou a ocorrência de eventos cardiovasculares em três grupos de pacientes tratados com três agentes anti-hipertensivos diferentes para reduzir a pressão arterial a níveis inferiores a 140/90 mmHg. Durante um período de quatro anos, de forma semelhante, tanto o uso da clortalidona como o da anlodipina e do lisinopril resultaram em redução da mortalidade cardiovascular e de eventos cardiovasculares não fatais em pacientes diabéticos ou não, que apresentavam hipertensão arterial associada a outros fatores de risco para DCV. Entretanto, no grupo de pacientes não diabéticos submetidos ao tratamento com clortalidona, a incidência de novos casos de diabetes foi maior do que nos outros dois grupos.

Bloqueadores do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

Embora nem sempre eficientes como monoterapia para controle da pressão arterial, os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os bloqueadores do receptor AT1 na angiotensina II, os BRAs, oferecem certo número de vantagens como anti-hipertensivos. Não apresentam efeitos adversos no que diz respeito ao metabolismo de lípides e podem até contribuir para o controle da glicemia por aumentar a sensibilidade à insulina. Quanto à proteção de órgãos alvo da hipertensão estes agentes comprovadamente reduzem a progressão da nefropatiadiabética em indivíduos com DM1 e DM 2. Além disso, no estudo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), o uso de um IECA, o ramipril, se associou a menor incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com DM2 e alto risco cardiovascular. Proteção cardiovascular foi também demonstrada no estudo LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study), em pacientes com DM2 e hipertrofia ventricular com o emprego de um BRA, o losartan que foi comparado ao atenolol. Entretanto não existem evidências de que os benefícios obtidos com o emprego de um IECA ou de um BRA, nos estudos HOPE e LIFE, possam também ser obtidos em pacientes que não se encontrem em alto risco cardiovascular. No United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), o atenolol e o captopril se mostraram igualmente eficientes na prevenção das complicações micro e macrovasculares do diabetes.

O primeiro inibidor direto da renina, o alisquireno, embora potencialmente possa promover um bloqueio mais completo do SRA, sua eficácia quanto à redução dos níveis pressóricos é semelhante a dos IECAs, BRAs e demais agentes anti-hipertensivos. A experiência clínica com este medicamento é ainda limitada não existindo estudos de desfecho em pacientes diabéticos onde o alisquireno foi o único bloqueador do SRA utilizado.

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Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC)

Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) são bastante eficazes no que diz respeito à redução da pressão arterial e não provocam alterações no metabolismo de lípides ou carboidratos. Isso se aplica tanto aos diidropiridínicos quanto aos não-diidropiridínicos (diltiazem e verapamil), No estudo ALLHAT, o grupo que foi tratado com anlodipina apresentou taxas de mortalidade coronariana e infarto do miocárdio similares àquelas observadas nos grupos em uso de clortalidona ou lisinopril. Quando comparada à clortalidona, entretanto, a anlodipina se associou à maior taxa de insuficiência cardíaca, tanto em pacientes diabéticos como em não diabéticos.

Betabloqueadores

Embora haja certa preocupação relativa à possibilidade de mascarar episódios de hipoglicemia, exacerbar a doença vascular periférica ou piorar o controle glicêmico, os betabloqueadores constituem agentes eficazes para tratamento da hipertensão em pacientes diabéticos. Havendo necessidade da utilização de um betabloqueador, o uso do carvedilol poderia trazer vantagens. Os resultados do estudo Gemini mostraram que comparado ao metoprolol o uso do carvedilol se associou à maiores benefícios no que diz respeito ao controle glicêmico e à redução da albuminúria.

 

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Combinação de bloqueadores do Sistema Renina Angiotensina (SRA)

Discute-se se existiriam vantagens na associação de um IECA com um BRA. O ensaio clínico "Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)" avaliou 25.620 pacientes de alto risco cardiovascular, sendo 38% deles portadores de diabetes, que foram tratados de forma aleatória com ramipril, telmisartan ou com os dois medicamentos combinados. Não foram observadas diferenças entre os grupos no que se referiu à incidência do desfecho cardiovascular primário que compreendia morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente cerebrovascular não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca. No grupo em uso da combinação ramipril /telmisartan, comparado ao grupo em uso de ramipril em monoterapia, a incidência de efeitos adversos foi maior. No grupo em uso da combinação ramipril /telmisartan, sintomas de hipotensão, síncope e mesmo disfunção renal, foram eventos adversos graves o bastante para indicar a suspensão da terapia. Os resultados também não foram diferentes nos pacientes com diabetes. Desta forma, no que diz respeito à proteção cardiovascular, os resultados sugerem equivalência entre o telmisartan e o benazepril, que não existem benefícios adicionais com a utilização do duplo bloqueio do sistema renina angiotensina e que a terapia combinada pode ocasionar um aumento considerável nos efeitos adversos.

 

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Embora nos pacientes de alto risco cardiovascular incluídos nos estudos Ontarget e ALTITUDE não tenham sido observados benefícios relativos à proteção renal, em pacientes proteinúricos é possível que a terapia combinada IECA/BRA traga vantagens. A importância de se reduzir a excreção urinária de proteínas foi demonstrada no estudo IDNT que mostrou um risco dobrado para os desfechos do estudo para cada duplicação nos valores da proteína urinária. Além disso, neste estudo, redução de 50% na proteinúria observada aos 12 meses de tratamento com irbesartana se associou a uma redução de 50% no risco de duplicação da creatinina ou de atingir os estágios finais da insuficiência renal. Uma análise post-hoc do estudo RENAAL mostrou ainda que, com o emprego da losartana, uma redução de 50% na albuminúria nos primeiros seis meses de tratamento se associou a uma redução de 36% no risco de insuficiência renal e de 45% no desfecho renal total durante todo o seguimento.

Um número razoável de ensaios clínicos tem demonstrado que a associação de um IECA com um BRA tem um efeito antiproteinúrico maior quando comparado ao uso isolado de um destes agentes. Uma metanálise realizada em 2008 que incluiu 14 estudos com duração de 5 a 12 meses, mostrou que a terapia combinada resulta em redução da proteinúria 18 a 25% maior que aquela obtida com monoterapia. A superioridade do duplo bloqueio no que se refere à redução da proteinúria na nefropatia diabética foi também observada em pacientes com diabetes. Embora a redução da proteinúria seja considerada um marcador de melhor evolução da doença renal, não existem evidências de que a terapia combinada reduza a velocidade de progressão da doença renal. Assim, os possíveis benefícios renais da terapia combinada, devem ser cuidadosamente avaliados, diante do risco de efeitos colaterais graves em pacientes de alto risco cardiovascular.

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Outras combinações de medicamentos

Discute-se se existiriam vantagens no uso de uma ou outra associação de medicamentos para o tratamento da hipertensão em pacientes com diabetes. O ensaio clínico Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) incluiu 11.506 pacientes com alto risco cardiovascular e hipertensão arterial (60% com diabetes) que foram aleatoriamente distribuídos para receber a combinação de um IECA, o benazepril, com um bloqueador dos canais de cálcio, a anlodipina, ou com um diurético, a hidroclorotiazida. O desfecho cardiovascular composto incluía morte cardiovascular e eventos cardiovasculares não fatais, hospitalização por angina, ressucitação e revascularização coronariana. O estudo foi encerrado prematuramente após um período médio de três anos, por ter sido observada uma redução de 20% no desfecho cardiovascular composto no grupo tratado com a combinação benazepril e anlodipina, em relação ao grupo que recebeu a combinação benazepril e hidroclorotiazida, Os resultados foram semelhantes em pacientes com ou sem diabetes.

 

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Objetivos do tratamento anti-hipertensivo

Até muito recentemente existia a ideia de que níveis pressóricos mais baixos do que aqueles recomendados para pacientes não diabéticos precisariam ser atingidos nos pacientes diabéticos para que se obtivesse a máxima proteção cardiovascular e renal. Assim, níveis da pressão arterial inferiores a 130/80 mmHg vinham sendo recomendados há algum tempo em todos os indivíduos com diabetes, enquanto o objetivo pressórico em pacientes com insuficiência renal ou proteinúria acima de 1 a 2 g/dia deveria se aproximar de 120/75 mmHg. Mais recentemente, entretanto, o estudo The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure trial (ACCORD BP) avaliou os resultados de um tratamento mais intensivo da pressão arterial em pacientes com DM2 e doença cardiovascular ou pelo menos dois fatores de risco cardiovascular. Foram estudados 4.733 pacientes que foram aleatoriamente divididos para receber terapia anti-hipertensiva intensiva, que reduzisse os valores da pressão arterial sistólica a níveis inferiores a 120 mmHg, ou terapia convencional que reduzisse a pressão arterial sistólica a níveis inferiores a 140 mmHg. O grupo em tratamento intensivo atingiu média da pressão sistólica de 119 mmHg e o grupo convencional, média de 133,5 mmHg, sendo que na condição basal apresentavam média de valores da pressão arterial de 139/76 mmHg. Neste estudo, entretanto, não foram observadas reduções nas taxas de eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e morte cardiovascular) com a terapia mais agressiva, embora tivesse ocorrido uma redução no número de eventos cerebrovasculares. Eventos adversos sérios, entretanto, ocorreram mais no grupo submetido à terapia mais agressiva em comparação ao grupo em tratamento convencional (3,3% VS 1,3%) e incluíram hipotensão, síncope, bradicardia, arritmia, hipercalemia, angioedema e insuficiência renal. Assim sendo, o tratamento anti-hipertensivo nos pacientes diabéticos, deve objetivar o alcance de níveis pressóricos acima de 120 mmHg, sendo razoável ter como objetivo valores inferiores a 140/90mmHg e próximos a 130/80 mmHg.

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Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703.
  2. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patientswith type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.
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Dra. Marcia Nery

> Chefe da Unidade de Diabetes do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do HCFMUSP
> Médica Supervisora do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do HCFMUSP

 

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Dr. Marcos Tadashi Kakitani Toyoshima

> Unidade de Diabetes do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clinicas da Universidade de São Paulo

 

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Dr. Mauricio Levy Neto

> Serviço de Reumatologia do Hospital das Clinicas da Universidade de São Paulo

 

Inúmeras associações entre diabetes mellitus (DM) e patologias músculo esqueléticas foram descritas.1,2,3 Algumas destas associações apresentam vínculo causal duvidoso. Por exemplo, a maior incidência de osteoartrose em DM tipo 2 (DM2) pode ser simplesmente uma associação indireta com obesidade. Algumas manifestações reumatológicas, como a contratura de Dupuytren, têm prevalência aumentada em pacientes portadores de DM por motivos pouco claros e às vezes precedem o aparecimento do DM. Outras manifestações ocorrem com maior frequência em familiares não portadores de DM, como nos casos de espondilohiperostose difusa. Porém, a artropatia de Charcot , a osteólise, e o infarto de músculo esquelético podem ser consideradas complicações do diabetes. Mais ainda, outras podem estar relacionadas a mecanismos fisiopatológicos ligados a glicação de colágeno, como a limitação da mobilidade articular, e são consideradas equivalentes a doença microvascular.4,5

Recentemente, Lebiedz-Odrobina e Kay propuseram a seguinte classificação para a doença reumática: a) condições que ocorrem unicamente em DM (infarto muscular diabético); b) condições que ocorrem com mais frequência em DM (artropatia neuropática de Charcot, Limitação da mobilidade articular, Contratura de Dupuytren, Dedo em gatilho, capsulite adesiva de ombro; e c) as condições de partilham de fatores de risco para DM e síndrome metabólica (Espondilohiperostose difusa idiopática – "DISH", gota, osteoartrite).6

Na tabela 1 descrevemos as associações mais importantes entre DM e patologias reumatológicas.

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1
A MÃO DIABÉTICA

Queiroartropatia diabética

Também conhecida como "limitação da mobilidade articular" (limited joint mobility-LJM) ou síndrome da mão rígida, caracteriza-se por diminuição do movimento articular das mãos. Ocorre deformidade em flexão dos dedos das mãos por espessamento da pele e do tecido conjuntivo periarticular e da fáscia palmar. Isto provoca limitação de extensão das articulações metacarpo falangeanas e interfalangeanas proximais e distais. Pode ser considerada uma manifestação intrínseca do DM, especialmente em DM1. A prevalência está em torno de 8-58% dos pacientes com DM. Alguns relatórios demonstraram uma prevalência em DM2 de 8-76 % e na população em geral de 0-26%. 3,7,8,9

Sua prevalência aumenta com a idade e o hábito de fumar. Pode, no entanto, ocorrer precocemente no curso da doença. Está relacionada ao aumento do valor da hemoglobina glicada (A1c) e à duração do DM.10

Em DM1, sua prevalência diminuiu em alguns estudos nos últimos 20 a 30 anos, provavelmente como consequência da intensificação do controle glicêmico que ocorreu nestas décadas.11,12

A limitação da extensão articular geralmente se inicia nas articulações interfalangeanas proximais dos quintos dedos e progride acometendo todas as articulações das mãos. Pode também ocorrer limitação de extensão de articulações maiores como punhos, cotovelos, tornozelos, ombros e esqueleto axial. A pele do local acometido tem um aspecto particular: é brilhante, espessada, cerúlea e endurecida. Estas alterações de pele são conhecidas como esclerodactilia diabética ou lesão escleroderma-símile (escleroderma-like skin changes) e podem ocorrer também na ausência da mobilidade articular alterada. Pode acometer outras localizações e até ser de acometimento generalizado.13 A LJM é em geral indolor, mas as contraturas dificultam a execução de movimentos finos das mãos.

O colágeno presente no tecido conjuntivo periarticular é uma proteína de meia vida longa e dessa forma, está sujeita ao processo de glicação avançada em vigência de hiperglicemia crônica. O colágeno é submetido a um processo de degradação mais lento, com a formação de cross-linkings proteicos que resultam em rearranjos químicos irreversíveis levando a alterações estruturais e funcionais. As biópsias da pele e de tecido subcutâneo acometidos demonstram espessamento de colágeno, em especial periarticular.

Duas manobras propedêuticas avaliam a capacidade de estender totalmente as mãos:

Sinal da prece: pede-se ao paciente que junte as palmas das mãos com os dedos estendidos. O paciente acometido perde a capacidade de unir as palmas, formando o sinal da prece.

Teste da tampa da mesa: solicita-se ao paciente estender as mãos espalmadas contra o tampo de uma mesa e o observador verifica se há impossibilidade de apoio de alguma das articulações à superfície da mesa.

O acompanhamento longitudinal evolutivo deste acometimento pode ser feito aplicando-se tinta fresca às mãos do paciente e transferindo esta tinta para uma folha de papel de maneira semelhante ao que se faz para obtenção da impressão digital.

 

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A LJM está associada a complicações microvasculares do diabetes, como a retinopatia e a nefropatia. Embora o tempo de diabetes e dificuldade de controle sejam fatores de risco comuns, alguns pacientes com pouco tempo de diabetes podem ser afetados por LJM, É possível que nesta eventualidade seu aparecimento seja um sinal de alarme, apontando para maior risco de desenvolver microangiopatia, em especial a microalbuminúria. 15

Recentemente Cray e col encontraram relação entre a espessura da fáscia plantar, interpretada como uma medida de glicação tecidual, e o desenvolvimento de complicações microvasculares em adolescentes com DM1 16.

A associação de LJM, contratura de Dupuytren, tenossinovite, síndrome da dor complexa regional e da maior incidência de síndrome do túnel do carpo nos pacientes com DM introduz o conceito de "mão diabética" para esse conjunto de anormalidades. 17

Contratura de Dupuytren

Caracteriza-se por espessamento com nodulações e por contratura nos dedos e/ou palma das mãos, decorrentes de fibrose e proliferação da fáscia palmar e de sua aderência à pele e aos tendões flexores, especialmente, dos 4º e 5º quirodáctilos. Sua prevalência aumenta com a idade, sendo até 50% maior na população de pacientes com  DM do que na população geral.

A prevalência de Dupuytren  é de  5-21 % em pacientes com diabetes mellitus, em comparação com 3-9 % na população geral.3,8,18 Embora mais comum, a contratura tende a ser mais leve em pacientes com DM do que nos demais.

O diagnóstico é clínico, baseado na história de enrijecimento dos dedos e espessamento das palmas, com limitação de movimento, rigidez não dolorosa dos dedos, enrugamento da derme sobre o tendão flexor e/ou a observação de nódulos visíveis ou palpáveis nos tendões flexores.

O tratamento consiste em aperfeiçoar o controle glicêmico, fisioterapia e exercícios manuais. Os casos mais graves com incapacidade funcional podem precisar de tratamento cirúrgico, cujos resultados iniciais são bons, mas com elevada taxa de recorrência.3

Nos últimos anos, maior atenção a um novo tratamento não cirúrgico qu consiste na utilização de injeções de colagenase de Clostridium histolyticum.  Bons resultados têm sido descritos embora estudos com maior seguimento ainda são necessários para avaliar complicações e taxa de recorrência.19,20

Tenossinovite de flexor ou dedo em gatilho

Esta condição se deve a uma tenossinovite estenosante dos flexores digitais. É caracterizada por formação de nódulo palpável e espessamento localizado no tendão ou bainha dos flexores, com consequente limitação de movimento. Há proliferação de tecido conjuntivo fibroso na bainha de tendões de músculos flexores dos dedos.

Os pacientes referem desconforto palmar durante movimentos de dedos envolvidos, estalo doloroso de instalação gradual ou aguda ao flexionar ou ao estender os dedos, que podem estar em posição fixa, geralmente em flexão.21

É mais frequentemente relacionada com DM tipo 1 (prevalência de cerca de 20%) mas podendo acometer também outros tipos de diabetes. É frequentemente associada a contratura de Dupuytren e a Queiroartropatia  diabética.22

O tratamento consiste inicialmente na injeção de glicorticosteroide no tendão flexor sintomático, sendo frequentemente curativo.3

Os tratamentos com anti-inflamatórios não-hormonais ou com bandagem devem ser reservado a pacientes que não querem se submeter a um tratamento mais invasivo.21

Síndrome do túnel do carpo

A síndrome do túnel do carpo (STC) é a neuropatia compressiva mais comum. É três vezes mais frequente na população com DM do que na de não portadores de DM. Ocorre especialmente nos pacientes com polineuropatia, grupo no qual a sua prevalência está em torno de 30.23

Decorre de fibrose não-inflamatória que leva a formação de feixes de colagéno irregulares e  a neoangiogênesse.  Fatores de crescimento, como o - Connective tissue growth factor (CTGF), podem contribuir para a patogênese, sendo que se observa que a expressão do fator citado  está aumentada no tendão comprometido.24,25

Caracteriza-se por comprometimento da função do nervo mediano no pulso, causado por aumento de pressão no túnel do carpo e consequente parestesia no dermátomo correspondente.

Seu quadro clínico é variável, mas em geral a queixa mais comum é dor e parestesia  do polegar até a metade do quarto. O quadro é mais intenso à noite e às vezes, acorda o paciente. A área comprometida pode ocasionalmente ser maior e em casos mais avançados, pode haver comprometimento motor, com hipotrofia muscular da região tenar, diminuição da força e dificuldade para a execução de movimentos finos de preensão.


O diagnóstico é eminentemente clínico e deve incluir um ou mais sintomas subjetivos e um ou mais achados objetivos, que incluem o sinal de Hoffman-Tinel (deve-se percutir a região do túnel do carpo, considerando o teste positivo se provocar parestesia), o teste de Phalen (consiste em provocar parestesia no território inervado pelo nervo mediano, pela flexão do punho em 90º durante um minuto) e a diminuição da sensibilidade dolorosa.26 A sensibilidade destes testes é bastante baixa, e a avaliação por testes quantitativos de sensibilidade acrescenta muito pouco para o diagnóstico.  A avaliação da velocidade de condução nervosa não deve ser feita de rotina, mas está indicada para pessoas com quadro clínico mais grave e que não respondem ao tratamento conservador, ou para aquelas com disfunção motora, sendo usada para o diagnóstico e localização da compressão.26

O tratamento compreende: analgesia, órteses para imobilização, aplicações locais de glicocorticosteroides, em casos mais leves. O uso de corticosteroides orais por curto período de tempo é eficaz. Seu uso em portadores de diabetes não foi estudado apropriadamente. A cirurgia para a descompressão em casos refratários é muito mais eficaz para a diminuição dos sintomas.3,27,28

Síndrome da dor complexa regional tipo 1

Antigamente era conhecida como distrofia simpático reflexa. É uma síndrome dolorosa que afeta as extremidades dos membros, geralmente após lesão nervosa. Na imensa maioria dos casos, é desencadeada por trauma, leve ou moderado, cirurgia ou imobilização de um membro, quase sempre o superior. A dor tem padrão neuropático, cursando com dor em queimação, hiperalgesia, alodínea e disestesias.Além da dor, costumam ocorrer alterações vasomotoras e autonômicas no membro acometido, com alteração de temperatura, de coloração, além de edema, hiperidrose e aumento da pilificação, podendo haver também diminuição da função do membro.

Acredita-se que DM, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo e dislipidemia tipo IV possam predispor a seu aparecimento. Fatores relacionados a isquemia nos tecidos profundos podem ser um fator potencial para o desencadeamento da síndrome.29

É frequentemente subdiagnosticada e seu diagnóstico precoce é importante para uma melhor evolução.3

O tratamento consiste principalmente em fisioterapia e terapia medicamentosa. A fisioterapia é a modalidade terapêutica mais importante, tendo como objetivo a restauração da função da extremidade acometida e a prevenção, o tratamento ou a minimização das alterações tróficas do sistema musculoesquelético. O alivio da dor pode ser obtido com o uso de antidepressivos tricíclicos e anticonvulsivantes, como a carbamazepina, a gabapentina e a lamotrigina. Em casos refratários, pode-se tentar o uso de corticosteroides, neurolépticos ou realização de bloqueio neuronal.30

 

2
CAPSULITE ADESIVA DO OMBRO

A capsulite adesiva, também conhecida como "ombro congelado", "periartrite úmero-escapular" ou "bursite obliterativa", é uma importante causa de dor no ombro em pacientes com DM, sendo uma das manifestações reumatológicas mais incapacitantes nestes pacientes.

A associação com DM é descrita em vários estudos, que mostram prevalência 3 a 5 vezes maior do que na população geral, chegando a 22,5% em DM2 e a 10,3% em DM1.31 Além disso, 20 a 30% dos pacientes não diabéticos com capsulite de ombro apresentam intolerância à glicose.32 Os pacientes com DM apresentam acometimento bilateral mais frequente do que os sem DM (10% vs. 3%, respectivamente) e mais precoce.33

A presença de capsulite adesiva está associada com a idade (mais comum em DM1 acima de 40 anos e DM2 acima de 50 anos) e com a duração da doença, principalmente em DM1 (mais frequente em pacientes com mais de 20 anos de doença).31,34 Esta associação com idade e tempo de doença explica a maior parte das associações com outras complicações crônicas do diabetes. Não está claro se o controle glicêmico está associado com a presença de capsulite adesiva.33 Pacientes diabéticos com capsulite de ombro têm concentrações plasmáticas de colesterol e triglicérides mais elevadas e alguns estudos mostram associação com infarto agudo do miocárdio.33

A alteração patológica básica é um espessamento da cápsula articular, que adere à cabeça do úmero, resultando em redução acentuada do volume da articulação gleno-humeral.35 A etiologia destas alterações não está bem estabelecida, embora a modificação do colágeno por produtos avançados de glicação e sua modificação funcional e estrutural tenha sido aventada.36

A principal queixa é de dor crônica e rigidez progressiva. Ocorre perda da amplitude de movimento da articulação, levando à disfunção, dificuldade de rotação externa e abdução do ombro acometido Pessoas com diabetes têm quadros em geral menos dolorosos, porém com maior duração e pior resposta ao tratamento.37

Ao exame físico, deve-se testar a mobilidade do ombro, através do Teste de Apley, que consiste em 3 manobras: para testar a adução, pede-se ao paciente cruzar a face anterior do tórax com o braço, até tocar o ombro oposto; para testar a rotação externa e abdução, pede-se ao paciente para levar o braço por trás da cabeça e tocar a ponta medial superior da escápula contralateral (o paciente com função normal alcança em média o nível de T4); para testar a rotação interna e adução, pede-se ao paciente para levar o braço pelas costas até tocar a ponta inferior da escápula contralateral (o paciente com função normal alcança em média o nível de T8). Deve-se testar também a abdução e rotação externa passivamente. O normal é rodar e abduzir no mínimo 90 graus.38 A diminuição da amplitude do movimento é vista em outras afecções dos ombros (por exemplo, síndrome do manguito rotador), mas na capsulite adesiva a limitação é por rigidez da articulação e não por dor. Dessa forma, o paciente com capsulite adesiva apresenta rigidez mesmo após injeção local de lidocaína. Além disso, a limitação é tanto na mobilização ativa quanto passiva da articulação.38

O diagnóstico é eminentemente clínico, sendo os exames de imagem reservados para casos com dúvida diagnóstica. A radiografia simples é o exame inicial indicado para exclusão de outras causas em casos de dor crônica nos ombros.38  


Em alguns pacientes, a capsulite pode preceder, acompanhar ou se seguir a um quadro de síndrome da dor complexa regional nas mãos. Esse quadro é chamado de "síndrome mão-ombro".35

Na maioria dos casos a capsulite adesiva evolui espontaneamente, com recuperação completa em até 6 a 18 meses. O tratamento pode ser necessário na fase aguda dolorosa, constituindo-se essencialmente de analgesia e exercícios específicos de alongamento.39 Podem ser usados anti-inflamatórios hormonais (corticosteroides) ou não hormonais, embora deva se levar em conta o risco do uso de tais drogas em pacientes com DM. 40

Em casos de sintomas persistentes por mais de 6 a 8 semanas, podem ser feitas injeções intra-articulares de corticosteroides ou ainda dilatação da articulação por injeção de solução salina e corticosteroide intra-articular. Esta última abordagem parece oferecer os melhores resultados.41

Após a fase dolorosa, o tratamento consiste em exercícios e fisioterapia. Casos refratários podem ser encaminhados para tratamento cirúrgico.

 

3
ESPONDILOHIPEROSTOSE DIFUSA IDIOPÁTICA (“DISH”), (DOENÇA DE FORRESTIER, HIPEROSTOSE ANQUILOSANTE)

Espondilohiperostose difusa idiopática ("DISH") é uma doença sistêmica caracterizada por calcificação e ossificação de ligamentos e tendões, predominantemente na coluna, podendo também afetar áreas extra espinais. Sua prevalência em diabéticos varia entre 13 e 49%, em comparação com até 13 % na população geral. Afeta especialmente homens com mais de 50 anos de idade. Embora seja assintomática na maior parte dos indivíduos, ás vezes está associada a dor, rigidez e redução da mobilidade articular e disfagia além de maior risco de fraturas espinais.42

Sua etiologia não é clara, sendo postulado o papel de fatores envolvidos no crescimento ósseo excessivo postulados.

A DISH começa de forma insidiosa e indolor. Em estágios avançados pacientes podem desenvolver dor, rigidez moderada e perda de movimento de volta. Parece ser mais comum em pacientes com DM tipo 2 e também entre os homens idosos.2

Raios-X da coluna vertebral mostram excrescências ósseas que se estendem verticalmente ao longo da superfície anterolateral dos corpos vertebrais. Como critérios diagnósticos, estão o envolvimento de pelo menos quatro vértebras contíguas da coluna torácica, a preservação do espaço de disco intervertebral, e ausência de articulações sacro ilíacas apofisárias ou alterações inflamatórias.42

Não existe um tratamento específico e também muito poucas publicações sobre o tema. O alívio da dor com analgésicos e fisioterapia são as opções mais utilizadas.

 

4
ARTROPATIA DE CHARCOT (NEUROARTROPATIA)

A neuroartropatia de Charcot é a mais limitante de todas as manifestações osteomusculares que acometem pessoas com diabetes, e será discutida em outro capítulo.


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roberto-raduan

Dr. Roberto A Raduan

> Presidente da Sociedade Brasileira de Clínica Médica Regional São Paulo
> Chefe do Serviço de Medicina Interna da Beneficência Portuguesa-SP

 

1
INTRODUÇÃO

Hiperglicemia, quando não tratada, pode ter um impacto negativo no prognóstico do paciente, e nos desfechos clínicos durante a internação e após a alta. A prevalência de hiperglicemia em pacientes hospitalizados é alta e pode estar associada com múltiplos fatores: primeiro o número de diabéticos não diagnosticados é alto (em torno de um terço). Além disto, o diabetes por si contribui para internações devido à maior possibilidade de doenças cardiovasculares, insuficiência renal, acidente vascular cerebral ou outras complicações. Finalmente, hiperglicemia pode aparecer durante períodos de stress metabólico agudo ou injúria traumática, desenvolver como resultado de cirurgia, ou como efeito adverso de tratamentos com medicações.

Hiperglicemia de estresse é a elevação da glicose na presença de doenças agudas. Em pacientes internados é um fenômeno frequentemente observado. Os fatores que contribuem para hiperglicemia nestes pacientes incluem a liberação de hormônios de estresse (ex, epinefrina e cortisol), o uso de medicações tais como corticóides e catecolaminas, e a liberação de mediadores como nos casos de sepse ou trauma cirúrgico (figura 1).

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Figura 1 – Mecanismos de formação do estresse hiperglicêmico em pacientes críticos. Adaptado de: Inzucchi, SE

 

Todas as condições acima citadas inibem a liberação e a ação da insulina, portanto, aumentando a neoglicogenese, inibindo a síntese de glicogênio e dificultando a captação de glicose mediada pela insulina, nos tecidos periféricos. As soluções intravenosas de glicose comumente utilizadas em nutrição parenteral e na administração de antibióticos, também colaboram.

A hiperglicemia na UTI se mostrou mais associada a desfechos adversos em pacientes sem diagnóstico prévio de diabetes, do que naqueles sabidamente diabéticos. Esta associação reflete a severidade da doença (por exemplo, maior possibilidade de hiperglicemia em pacientes mais graves), porém, a hiperglicemia por si pode também contribuir para elevar a gravidade da doença (figura 2).

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Figura 2 – Hiperglicemia como marcador independente de mortalidade intra-hospitalar

 

Vários mecanismos foram propostos para explicar como a hiperglicemia pode causar danos. Entre eles, um aumento de susceptibilidade para sepse, é provavelmente o maior responsável pelos desfechos adversos, em pacientes criticamente doentes (figura 3).

 

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Figura 3 – Causas e efeitos da hiperglicemia de estresse

 

2
IDENTIFICAÇÃO DO PROBLEMA

Tradicionalmente, hiperglicemia aguda era definida como glicemia aleatória maior que 200 mg/dL mas, em 2010, a American Diabetes Association propôs um limite de 140 mg/dL, porem em 2013, com novas evidencias de risco de hipoglicemia, foi estabelecido como valor máximo aceitável 180 mg/dL. Em pacientes sem diagnóstico prévio de diabetes, a hemoglobina glicosilada deve ser medida; valores acima de 6,5% indicam existência prévia da doença e necessidade das devidas orientações por ocasião da alta.

Em estudo previamente publicado, foi relatada hiperglicemia presente em 38% dos pacientes admitidos em hospital e 1/3 destes não tinham história de diabetes antes da admissão.

 

3
ABORDAGEM CLÍNICA E TERAPÊUTICA

Estudos sobre insulinoterapia intensiva

Antes de 2001, na ausência de evidencias que controle glicêmico intensivo pudesse influenciar o risco de doença ou morte, pouca atenção era dada ao controle da glicemia nas UTIs. Durante a última década, vários estudos prospectivos randomizados relataram que controle glicêmico adequado reduz a mortalidade a curto e longo prazo, falência de múltiplos órgãos e infecções sistêmicas, permanência no hospital e na UTI, e custos hospitalares totais.

A tabela 1 resume as principais conclusões dos estudos clínicos de maior significado na área de hiperglicemia intra-hospitalar, que geraram um consenso da AACE e da ADA propondo controle rigoroso da glicemia.

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Figura 4 – Resultados do “The Portland Diabetic Project”,
mostrando o aumento da mortalidade cirúrgica proporcionalmente ao aumento da glicemia

 

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Figura 5 – Benefícios sobre a mortalidade e a morbidade com a terapia intensiva em pacientes cirúrgicos

 

Baseado nestes estudos, e em outros menos bem controlados, a American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) emitiu um consenso recomendando uma meta de glicose sanguínea de 110 mg/dL, em pacientes de UTI, independentemente da presença ou ausência de um diagnóstico prévio de diabetes, e uma meta pré prandial de 110 mg/dL, e nível máximo pós prandial menor do que 180 mg/dL, em pacientes fora da UTI. Uma análise detalhada dos dados nos quais o consenso da AACE foi gerado, não parece justificar uma diretriz tão rigorosa e abrangente, com a implicação que uma única meta de glicemia se ajusta a todos os casos. As principais críticas a este consenso são: (a) os estudos em que ele foi baseado foram realizados em UTIs cirúrgicas e não clínicas ou em enfermarias. (b) com exceção de poucos estudos [7,8,9] a maioria dos estudos não foi randomizada ou controlada. (c) Estes estudos não mostraram diferenças na mortalidade entre o grupo intensivo vs. controle durante os primeiros 3 a 5 dias de cuidados intensivos; e mais importante, um número crescente de estudos clínicos prospectivos, randomizados, realizados posteriormente, falharam em mostrar efeitos benéficos de controle glicêmico intensivo em pacientes críticos.

 

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Ainda nesse mesmo ano, Kosiborod et al publicaram no Circulation um estudo que comparava glicemia média dos pacientes durante a internação e mortalidade. Os achados revelaram como no gráfico abaixo, uma curva em forma de J, ou seja, a hipoglicemia também deve ser evitada a todo custo (figura 6). [14]

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Figura 6 – Glicemia média e mortalidade hospitalar: risco relativo de morte em relação à glicemia média

 

O maior estudo de controle glicêmico restrito em UTIs, o "Normoglycemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE SUGAR), incluiu 6.104 pacientes cirúrgicos e clínicos – mais do que os outros todos juntos – em 42 centros [15]. Quando comparado com o grupo controle, o grupo de terapia intensiva neste estudo teve um aumento absoluto na mortalidade de 2,6% e um aumento importante na incidência de hipoglicemia (6,8% vs. 0,5%). O objetivo da glicemia no grupo intensivo era semelhante aos estudos anteriores, mas o obtido foi maior (118 +/- 25 mg/dL) e o grupo controle <180 mg/dL (valor atingido 145 mg/dL). Portanto, neste estudo as metas do grupo controle, também atingidas com quantidades razoáveis de insulina IV, foram moderadas e não permissivas. A mortalidade do grupo controle neste estudo foi de 24,9%, bem menor que a prevista de 39% (score APACHE II).

Uma meta- analise de 26 estudos (muitos menos ambiciosos em termos de metas de glicemia que os estudos inicialmente citados) e que incluiu mais de 13.500 pacientes mostrou que o controle restrito da glicemia (80 a 110 mg/dL) não tem efeito positivo sobre a mortalidade e aumenta muito a hipoglicemia, que foi seis vezes maior [16]. Entretanto, a análise mostrou que em um grupo de pacientes cirúrgicos houve redução da mortalidade com o controle intensivo (RR 0,63, 95% CI, 0,44 a 0,91).

Em 2010, publicação de outra meta-análise na revista CHEST, com sete estudos randomizados e controlados e 11.425 pacientes, incluindo os dois estudos de Leuven e o NICE-SUGAR, concluiu que não existem dados que evidenciem que metas de glicemias rígidas melhorem desfechos clínicos [17]. O autor sugere que a infusão excessiva de glicose IV nos estudos da Dra Van den Berghe, explicariam os resultados conflitantes por ela obtidos.

Diretrizes propostas por diferentes sociedades

A Surviving Sepsis Campaign, em 2009, propôs inicio de tratamento com glicemias acima de 180 mg/dL, com metas de 150 mg/dL, sem definição de hipoglicemia.

Em 2008 a American Heart Association, antes da publicação do NICE SUGAR, propôs para pacientes em UTI com síndromes coronarianas agudas, início de ação com valores acima de 180 mg/dL e metas entre 90 e 140 mg/dL.

Em 2012 a Endocrine Society publicou suas diretrizes sobre o tema:

  • Realizar controle de glicemia capilar antes das refeições e ao deitar se o paciente estiver se alimentando, cada 4-6 horas se estiver em jejum ou dieta enteral contínua.
  • Metas de glicemia pré prandial < 140 mg/dL, qualquer glicemia < 180mg/dL.
  • Iniciar insulina com dieta enteral se glicemia > 140 mg/dL.
  • Níveis mais baixos podem ser objetivados em pacientes que possam atingi-los sem risco de hipoglicemia. Níveis mais altos podem ser considerados em pacientes com doença terminal, com expectativa de vida limitada ou alto risco de hipoglicemia.

As diretrizes do ADA 2013 confirmam início de insulinoterapia endovenosa em pacientes críticos para valores acima de 180 mg/dL, objetivando manutenção da glicemia entre 140 e 180 mg/dL, utilizando protocolo que tenha demonstrado eficácia e segurança com relação a hipoglicemia. Metas mais rigorosas podem ser interessantes em pacientes selecionados.

Considerações importantes sobre monitorização e insulinoterapia

A monitorização da glicemia pode ser feita com amostras colhidas de diferentes locais, tais como cateteres venosos, arteriais, ou "ponta de dedo". Estar atento para não haver contaminação por soluções endovenosas ricas em glicose. Na glicemia capilar a presença de edema, hipoperfusão ou anemia, pode alterar o resultado.

Os protocolos de infusão de insulina devem ser bem validados, de fácil entendimento pela enfermagem, e o ritmo da infusão deve acompanhar as variações da glicemia.

A variabilidade glicêmica, ou seja, a amplitude das alterações das glicemias é importante fator de aumento de mortalidade, independente do valor da glicemia. O uso intra-hospitalar do CGMS nos parece promissor e útil neste aspecto em particular.

A incapacidade do doente crítico em utilizar mecanismos de defesa contra hipoglicemia, já foi apontado como motivo suficiente para não usar metas glicêmica muito rígidas. A relação entre a hipoglicemia e o aumento da mortalidade foi observada em todos os estudos anteriormente citados.

 

4
CONCLUSÕES E RECOMENDAÇÕES

Embora os resultados dos estudos randomizados de insulinoterapia intensiva na UTI tenham sido inconsistentes, a maioria dos dados não sustenta uma hipótese de benefício de sobrevida com metas rígidas, e alguns dados sugerem aumento da mortalidade.

Todos os estudos, nos quais as metas de glicemia do grupo intensivo eram de 80 a 110 mg/dL, mostraram aumento excessivo de episódios hipoglicêmicos.

Por outro lado, a hiperglicemia, por si, está associada com risco aumentado de eventos adversos.

Em face destas evidencias, na dependência de novos dados que nos guiem para níveis ótimos de glicemia, nós recomendamos alvos entre 140 a 180 mg/dL (o que está de acordo com as diretrizes mais recentes), usando um protocolo preestabelecido de amplo conhecimento do staff da instituição, e com monitorização frequente da glicemia.

Considerando os objetivos moderados propostos para os níveis da glicemia, nós recomendamos que o suporte nutricional deva ser introduzido gradualmente, de preferência por via enteral, e que a infusão de grandes quantidades de glicose intravenosa, sejam evitadas.

Quando ocorre a transição de insulina endovenosa para sub cutânea, precauções devem ser tomadas para evitar o escape do controle glicêmico.

 

5
MANUSEIO DO DIABETES E DA HIPERGLICEMIA EM PACIENTES INTERNADOS NÃO CRÍTICOS

A hiperglicemia em pacientes hospitalizados é um problema freqüente, nem sempre valorizada, e associada com desfechos clínicos indesejáveis.

Este Posicionamento Oficial da SBD visa a sugestão de metas a serem atingidas e a proposição de esquemas terapêuticos eficientes para alcançá-las.

Controle farmacológico da glicemia: insulina é a droga de escolha

Embora os agentes orais sejam amplamente usados em pacientes ambulatoriais, existem muitas desvantagens em mantê-los durante a internação. Os secretagogos de insulina causam hipoglicemia se houver necessidade de jejum, ou redução da ingestão calórica. Estas hipoglicemias podem ser de longa duração.

A metformina envolve risco de acidose lática na vigência de falência renal, falência circulatória ou hipoxemia, complicações gastro intestinais, e inconveniência de seu uso na necessidade de contrastes radiológicos.

As tiazolidinedionas têm início de ação demorado, e estão associadas à retenção de líquidos e insuficiência cardíaca congestiva.

Os análogos de GLP-1 e os inibidores de DPP IV são drogas relativamente recentes, e com experiências limitadas nestes pacientes.

Ao contrário, a insulina age rapidamente, responde bem às titulações da dose, e pode ser utilizada em praticamente todos os pacientes, e em qualquer condição clínica para controlar a glicemia. A via de administração endovenosa é a preferida nos pacientes críticos, e a via subcutânea nos pacientes não críticos.

Alvos glicêmicos em pacientes não críticos durante internação

As diretrizes da American Diabetes Association de 2013 recomendam níveis de glicemia pré refeição abaixo de 140 mg/dL e glicemias a qualquer momento abaixo de 180 mg/dL.

A prescrição de horário para atingir estas metas deve incluir insulina basal, prandial e correcional.

Reposição fisiológica de insulina (basal- bolus mais dose de correção)

Pacientes quando hospitalizados sofrem uma mudança radical de sua rotina, tanto na parte nutricional quanto no seu tratamento medicamentoso. Existe ainda o estresse da doença de base, e o uso de medicações que podem impactar no controle da glicemia.

O programa de insulinização do paciente internado necessita ser suficientemente flexível, para permitir a manutenção do controle glicêmico na presença das mais tumultuadas circunstâncias.

Um regime fisiológico de insulina pode ser definido como tendo três componentes: insulina basal, insulina prandial (ou nutricional) e insulina de correção (ou suplementar).

A dose total de insulina (DTI) é a soma destes três componentes, e representa a quantidade de insulina requerida em um dia, desde que a nutrição seja adequada.

Aproximadamente 50% da DTI é insulina basal e 50% é insulina prandial. A dose de insulina de correção é dada quando o regime basal + prandial prescrito não atinge as metas desejadas.

Vale ressaltar que a DTI de pacientes internados é maior do que as domiciliares, devido à ação dos hormônios contra reguladores e a fatores previamente mencionados e que, por outro lado, à medida que o paciente melhora, as necessidades de insulina vão diminuindo podendo, em alguns casos, se tornar desnecessária.

A insulina basal exógena a ser utilizada, preferencialmente, é a insulina glargina uma vez ao dia, devido à sua duração de ação (24 hs) e à ausência de pico. Como alternativa temos a insulina detemir, igualmente sem pico, porém com mais curta duração e, finalmente, a insulina NPH, duas a três vezes ao dia, igualmente eficaz, porém com maior incidência de hipoglicemias.

Os novos análogos de insulina basal que estão para serem lançados (degludec) têm perfil de ação ainda mais longo e com menos picos.


A insulina prandial exógena pode ser representada pelos análogos de ação rápida (lispro, asparte ou glulisina) aplicadas imediatamente antes da nutrição (refeição ou dieta enteral), ou ainda insulina regular, sendo que esta apresenta inconveniente de início de ação mais retardada o que, no ambiente hospitalar, representa uma dificuldade a mais para a enfermagem, que deve aplicá-la 30 minutos antes da nutrição.

Para as doses de correção, ou suplementar, deve ser utilizada a mesma insulina da nutrição (ou prandial), sendo adicionada na mesma aplicação. Nesta situação o uso de tabela de correção se justifica, adicionando à insulina prandial prescrita uma correção de acordo com o valor de glicemia obtido.

Sempre que as doses de correção estejam sendo usadas de modo muito freqüente, ou em grande quantidade, devem-se corrigir as doses do basal-bolus que, provavelmente, estarão insuficientes. Uma proporção da insulina de correção usada no dia anterior deve ser distribuída entre basal e prandial, para o dia seguinte.

O diabetes e a hiperglicemia no hospital requerem do médico uma atitude pró-ativa, exigindo acertos diários de dose que, em geral, são baseados no comportamento glicêmico do dia anterior. O uso de tabelas progressivas de insulina de acordo com a glicemia ("sliding scale") isoladamente, se baseia num conceito equivocado, de tratar hiperglicemia com estratégia reativa. Neste tipo de tratamento, a insulina só é aplicada quando o controle metabólico já foi perdido e, freqüentemente, a dose é excessiva, provocando episódios indesejáveis de hipoglicemia. Portanto, o uso isolado de "sliding scale", apesar de amplamente utilizado, é contra indicado nestes pacientes.

Abordagem prática para um esquema fisiológico de insulina

1 - Faça uma estimativa da DTI (dose total diária de insulina)

A DTI pode ser estimada de várias maneiras:

a) Nos pacientes que usavam insulina antes da internação, avalie se o controle glicêmico estava adequado com dosagem da HbA1c, e ajuste a dose de acordo com o resultado. Aumente a dose se o controle estava pobre, e diminua em caso de hipoglicemia.

b) Nos pacientes que não usavam insulina, a estimativa pode ser feita através do peso, ou através da glicemia na admissão.

c) Se o critério adotado for o peso, inicie com 0.4 U/Kg em pacientes aparentemente normo sensitivos à insulina; 0,3 U/Kg em pacientes com alta sensibilidade (magros, idosos, renais crônicos, diabéticos do tipo 1, etc.); e 0,5 U/Kg ou mais em pacientes insulino resistentes (obesos ou recebendo doses altas de corticóides).

Se o critério adotado for a glicemia na admissão, utilizar 0,4 U/Kg para glicemias entre 140 e 200 mg/dL; e 0,5 U/Kg para glicemias entre 201 e 400 mg/dL.

2 - Defina a situação nutricional do paciente (ex: jejum, refeições normais, dieta enteral, etc.).

3 - Decida como a DTI será dividida, e escolha o tipo de insulina que será usada como basal e prandial.

Prescrever 50% da DTI como basal, sendo que em pacientes em dieta enteral 40% pode ser mais conveniente. Administre o restante em doses iguais, divididas em insulinas prandiais de acordo com a dieta que o paciente está recebendo.

Selecione uma tabela de insulina correcional (ou suplementar) a ser utilizada.

4 - Monitorize a glicemia com uma escala apropriada para o regime nutricional e ajuste as doses de insulina de acordo com a necessidade. O acerto deve ser feito pelo médico assistente diariamente.

5 - Para pacientes sendo transferidos da unidade de terapia intensiva para enfermaria, e que vinham em uso de insulina endovenosa, caso ainda não tenha sido feita a transição de insulina EV para SC, utilize a quantidade de insulina recebida em média por hora, nas últimas 6 horas na bomba de infusão, e multiplique por 20 (estimativa mais conservadora), obtendo assim a DTI. Em seguida proceda de maneira idêntica ao anteriormente descrito.

 

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RECOMENDAÇÕES DA COMISSÃO DE CONTROLE DE GLICEMIA DA SOCIEDADE DE MEDICINA HOSPITALAR DOS ESTADOS UNIDOS, PUBLICADAS NO JOURNAL OF HOSPITAL MEDICINE [18] QUANTO AO USO DE INSULINA EM DIFERENTES SITUAÇÕES DE NUTRIÇÃO

A Comissão de Controle de Glicemia da Sociedade de Medicina Hospitalar preconiza utilização de insulina em doses distintas conforme as diferentes situações da terapia nutricional (tabela 3).

 

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Exemplo de prescrição de regime basal-bolus com insulina suplementar:

  1. Dieta
  2. Glicemia capilar 4x por dia (pré-refeições e às 23hs)
  3. Glargina 0,4 UI/Kg s/c 24/24 hs ou Detemir cada 12hs
  4. Lispro/Asparte/Glulisina 0,1 UI/Kg s/c antes do café, almoço e jantar
  5. Lispro/Asparte/Glulisina. Acrescentar ao item 4
  • Até 140 – nada
  • 141 a 180 – 2 UI
  • 181 a 220 – 4 UI
  • 221 a 260 – 6 UI
  • 261 a 300 – 8 UI
  • 301 a 350 – 10 UI
  • 351 a 400 – 12 UI
  • > 400 – 14 UI

Não dar lispro/aspart/ glulisina se o paciente não comer ou se glicemia capilar < 70.

 

7
POPULAÇÕES ESPECIAIS

Controle glicêmico perioperatório

Terapia com insulina é a preferida para controle da glicemia durante e após procedimento cirúrgico. A ação nociva da hiperglicemia nos processos cicatriciais e no impedimento de combate adequado ao aparecimento de infecções é fator preponderante de desfechos pós-operatórios inadequados.

Recomendações

Controle rigoroso da glicemia é necessário para melhora dos desfechos, com alvos de glicemia entre 110 e 140 mg/dL.

Procedimentos menores, como cirurgia de catarata, nos quais o paciente não necessita jejum prolongado, pode ser mantida a medicação via oral em uso.

As metas de glicemia em pacientes pós transplante deve ser semelhante ao dos pacientes cirúrgicos em geral.  Deve se dar preferência aos análogos de insulina.

Em 2011, foi publicado no Diabetes Care o estudo Rabbit 2- Surgery [19] que comparou esquema de insulina basal-bolus versus "sliding scale". Trata-se de estudo multicêntrico, randomizado, realizado em pacientes diabéticos submetidos a procedimento cirúrgico e com pós-operatório realizado na enfermaria.

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Figura 7 – O estudo RABBIT Surgery – Níveis de glicose durante terapia com basal bolus e com o esquema Sliding Scale

 

Os antidiabéticos orais eram suspensos na admissão hospitalar, a dose diária total de insulina a ser administrada era de 0,5 U/kg, sendo reduzida para 0,3 U/kg em pacientes com mais de 70 anos e pacientes com insuficiência renal.

Metade da dose era de insulina basal (glargina) e a outra metade dividida em 3 doses nas refeições (glulisina).

Os níveis de glicemia obtidos nos dois grupos se encontram na figura 7 e os desfechos analisados se encontram na figura 8.

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Figura 8 – Complicações pós-operatórias

 

As diferenças observadas nos dois grupos em relação a hipoglicemia são mostradas na figura 9.

 

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Figura 9 – Percentual de pacientes com hipoglicemia durante o esquema basal bolus e durante terapia com sliding scale

 

A conclusão do estudo mostra um controle mais eficaz da glicemia no grupo basal-bolus, que apresenta um número bem menor de complicações, e com diferenças não significativas em termos de hipoglicemia.

Pacientes com infarto agudo do miocárdio

A hiperglicemia está associada com desfechos não desejados no infarto agudo do miocárdio. Se a hiperglicemia é um indicador da gravidade do infarto ou se age como mediador, causando as várias complicações possíveis, permanece controverso. Estas controvérsias são ainda mais importantes pelo fato que pacientes que apresentam hipoglicemia na vigência do infarto, também tem um desfecho clínico indesejável, principalmente devido arritmias e consequente aumento de mortalidade [4-20].

O controle glicêmico restrito definitivamente contribui para diminuir o risco das complicações tais como insuficiência cardíaca congestiva e reinfarto [21].

Recomendações

Hiperglicemia e hipoglicemia devem ser evitados em pacientes com IAM para diminuir a morbidade e a mortalidade. O bom controle da glicemia com insulina, preferencialmente análogos, durante e após o episódio, diminuem o risco das complicações.

Pacientes em terapia com glicocorticoides

Devido a hiperglicemia sustentada que ocorre especialmente durante o período pós prandial, os pacientes em uso de corticoides, devem ter as suas insulinas prandiais tituladas.[22-23] As variações de sensibilidade e necessidade de insulina exigem monitorização da glicemia por ao menos 48 horas em pacientes recebendo altas doses de corticoterapia. O regime basal bolus em vigência deve receber doses correcionais, de acordo com a demanda. Devido a inadequada qualidade das evidencias na literatura médica, formular o melhor tratamento para estes pacientes fica difícil.

Recomendações

  • Monitorização regular e contínua da glicemia é necessária
  • O tratamento deve ser feito com insulina
  • Para pacientes já insulinizados um aumento de 20% na dose diária total pode ser adequado

Pacientes em nutrição enteral

O controle da glicemia é um desafio em pacientes recebendo nutrição enteral, pois ela apresenta acentuada variabilidade de acordo com o tipo e a duração da dieta.

Recomendações

Análogos de insulina basal devem ser preferidos em pacientes internados com dieta enteral e são eficazes se a administração da dieta for contínua.

Em caso de dieta enteral intermitente insulina basal mais múltiplos bolus de insulina prandial antes de cada dieta, estão indicados.

Pacientes em nutrição parenteral

Nutrição parenteral pode ser extremamente deletéria em pacientes diabéticos, criticamente enfermos, pois as grandes quantidades de glicose nas soluções resultam em hiperglicemia grave. O descontrole da glicemia é responsável pela grande incidência de complicações e mortalidade neste grupo de pacientes.

Recomendações

A insulina endovenosa é o tratamento preferido para o controle da hiperglicemia, de preferência incluída no frasco da parenteral.

As metas de glicemia devem ser baseadas na severidade da doença de base.

Condutas possíveis na ocasião da alta hospitalar

Assim como na ocasião da internação, no momento da alta, importantes alterações no tratamento da hiperglicemia costumam acontecer.

Nos pacientes que não recebiam insulina antes da internação e que agora devem utilizá-la, as orientações pertinentes devem ser fornecidas antes da alta, pela equipe hospitalar.

Uma reavaliação antes de 30 dias, após a saída do hospital, é obrigatória.

Pacientes não diabéticos, que apresentaram hiperglicemia durante internação, devem ser adequadamente acompanhados pois tem maiores possibilidades de se tornar diabéticos.

 

8
CONCLUSÃO

Hiperglicemia é uma eventualidade comum em pacientes internados, sendo ainda prejudicial à evolução da doença de base e demandando maiores custos e permanência hospitalar. Estudos clínicos observacionais e randomizados indicam que a melhora do controle glicêmico resulta em taxas menores de complicações tanto nos pacientes clínicos como cirúrgicos.

A implementação de metas e métodos para controle adequado do problema dentro de um hospital é necessário.

O manuseio da hiperglicemia em pacientes não críticos hospitalizados sofreu um processo de transformação, saindo da inadequada tabela progressiva de insulina de acordo com a glicemia, para um esquema mais fisiológico de reposição.

A necessidade do uso de insulina basal em pacientes internados, em associação com a prandial e a complementar, é de fundamental importância. O entendimento dos princípios básicos de um regime fisiológico do uso da insulina nos permite prescrevê-la adequadamente em qualquer situação clínica. O cálculo da dose inicial e a titulação para obtenção das metas pode ser feita de maneira simples e segura.

Os pacientes nas assim chamadas situações especiais, devem ser analisados individualmente, tendo em vista não haver embasamento na literatura médica com evidencias suficientes que permitam estabelecer uma conduta.

A figura 10 mostra uma proposta de algoritmo para orientar a conduta terapêutica em paciente hiperglicêmico e internado na condição não crítico.

 

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Figura 10 – Algoritmo para orientar a conduta terapêutica em paciente hiperglicêmico e internado na condição não crítico. 

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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Dr. Antonio Carlos Lerário

> Professor Livre Docente de Endocrinologia da faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
> Médico Assistente do Núcleo de Diabetes e Coração do Instituto do Coração do Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

 

Nas últimas décadas, tem sido observado um expressivo aumento da expectativa de vida e envelhecimento da população, especialmente em países em desenvolvimento. No Brasil, à partir da década de 1950, uma acentuada modificação do tipo de distribuição etária da população tem sido também observada, passando de um predomínio da população jovem - nesta época 50% dos indivíduos era constituída de indivíduos com idades menores do que 18 anos - para um gradual aumento das faixas populacionais mais idosas, se elevando a participação de indivíduos com idades acima de 60 anos, cuja prevalência é estimada alcançar 25 % da população, até o ano de 2025.

Uma das diversas implicações advindas do envelhecimento populacional, que incluem modificações dos custos atuariais, programas sociais e ocupacionais, destaca-se o crescente aumento da prevalência e importância das doenças crônicas como as doenças circulatórias, os processos degenerativos ósteo articulares, as doença pulmonares e especialmente as alterações neuropsiquiátricas cognitivas e o diabetes, que atualmente passou a constituir um importante problema de saúde pública devido ao seu elevado impacto como fator de morbidade, mortalidade, piora da qualidade de vida e de custos da assistenciais de saúde.

 

1
O DIABETES E O ENVELHECIMENTO

mod4-cap9-destaque-1-lRecentes dados epidemiológicos tem evidenciado que entre as doenças crônicas, o Diabetes Mellitus tipo 2 vem apresentado um dos maiores incrementos de prevalência, adquirindo características epidêmicas, especialmente na população com faixas etárias mais idosas, sendo que a atual prevalência na população com idades superiores a 60 anos estimada em 20 %, tende ainda a aumentar em aproximadamente 50% nas próximas 2 décadas. Além de apresentarem um maior de risco para as complicações micro- e macroangiopáticas devido ao maior tempo de exposição ao diabetes, os pacientes com idosos com diabetes estão ainda sujeitos a ter o seu quadro clínico agravado por doenças crônicas, degenerativas e deficiências funcionais associadas ao envelhecimento, que conjuntamente tornam não somente o seu tratamento muito mais complexo como pioram a qualidade e a expectativa de sobrevida. Quando comparados a população diabética não idosa os pacientes idosos com diabetes apresentam comumente uma condição particular da senilidade de agravamento das condições de saúde conhecida como Síndromes Geriátricas (SG), que são alterações associadas ao envelhecimento orgânico e da ação deletéria acumulada nos diferentes sistemas decorrentes das doenças crônicas. São consideradas como componentes da SG: o maior risco às fraturas associadas à uma maior tendência a quedas e a osteoporose, a incontinência e urgência urinárias, a depressão, à piora cognitiva e a perda da massa e força muscular que levam  a incapacidade funcional para a realização de exercícios físicos e mesmo para as atividades físicas diárias que conjuntamente causam ao indivíduo idoso um estado de "fragilidade" que o tornam estes indivíduos muito mais suscetíveis  perder a sua capacidade física e de desenvolver  novas enfermidades.

 

2
O DIABETES E AS SÍNDROMES GERIÁTRICAS

Estudos e coortes e epidemiológicos tem evidenciado uma relação de reciprocidade entre o diabetes e de componentes da síndrome geriátrica que resultam no agravamento das condições de saúde do idoso com diabetes, especialmente:

Incapacidade funcional: Alguns estudos transversais tem sistematicamente demonstrado que quando comparado ao idoso não diabético, o paciente DM idoso apresenta uma menor capacidade em realizar uma série de atividades diárias como usar transporte público, pagar contas, fazer compras, ler livros e revistas, preencher formulários, ter atividades intelectuais e ter atividades sociais que pioravam com o aumento a faixa etária, sendo que o risco 2 a 3 vezes maior de desenvolver capacidade funcional nas atividades rotineiras domesticas como tomar levantar da cama, banho, se vestir, se alimentar.

Depressão: Vários estudos epidemiológicos têm indicado que indivíduos diabéticos apresentam uma prevalência 10 a 30% maior de desenvolver um quadro depressivo, que se causa uma redução do desempenho laboral, qualidade do sono, relacionamento familiar e social e a piora da sensação de bem estar e a qualidade de vida.

Quedas: Uma maior frequência de fraturas é associada a quedas de idosos que levam a uma acentuada piora da qualidade de vida e na redução da atividade física, que reconhecidamente dificultam o controle glicêmico necessário para a prevenção das complicações diabéticas. Pacientes DM apresentam um maior risco às quedas que são relacionadas à piora da visão, artrite, perda de força muscular, alterações da marcha, neuropatia, obesidade e a hipoglicemias.

Incontinência urinária: Pacientes idosos DM apresentam uma maior urgência urinária e incontinência que são geralmente associadas à perda de tônus muscular e esfincteriano e a neuropatia que podem contribuir para a maior incidência de infecção urinária e desconforto social.

Desnutrição: A perda de peso é frequentemente observada em pacientes idoso diabéticos, sendo relacionada a inapetência e ao aumento do catabolismo protéico que podem estar associados a insuficiência renal, maior risco de infecções e a deficiência de vitamina D.

As alterações cognitivas: O DM tem um risco 1,6 a 3 vezes maior de apresentar alterações cognitivas devidas tanto ao processo de aterosclerose vascular cerebral como ao desenvolvimento processos degenerativos do tecido nervoso cerebral como a Doença de Alzheimer. Entretanto, apesar desta associação ser mais evidente em relação às alterações a vasculares, persiste uma controvérsia destes achados em relação à Doença de Alzheimer devido a falta de acurácia e de reprodutibilidade dos testes diagnósticos clínicos para esta patologia.

 

3
CONTROLE GLICÊMICO E SÍNDROME GERIÁTRICA

O desenvolvimento ou ao agravamento de síndromes geriátricas pode ser causada tanto das alterações metabólicas consequentes a ação direta da hiperglicemia acentuada (ex: a fraqueza geral causando a incapacidade funcional: poliúria facilitando a incontinência urinária; o aumento do catabolismo protéico e alterações cognitivas levando a desnutrição) como dos efeitos deletérios da hiperglicemia crônica causando as complicações crônicas do diabetes. Entretanto, a manutenção de um controle glicêmico rigoroso persistente em níveis próximos aos fisiológicos (HbA1c: 6,5 – 7,0) , obtida pelo tratamento intensivo recomendada para a população diabética em geral, tem sido questionada em relação à alguns idosos diabéticos devido à uma potencial ação adversa da hipoglicemia como fator de mortalidade e piora da qualidade de vida. Enquanto, Gao estudando 1139 pacientes com idades >65 anos, observou que indivíduos com HbA1c > 7,5 apresentaram um risco aumentado para a CV e mortalidade, confirmando as recomendações preconizadas que o controle ideal seria < A1c <7,0, o estudo Health, Ageing and Body Composition constatou que a HbA1c < 6,0 se relacionou o maior risco de quedas provavelmente pela hipoglicemia e  Nelson e col. observaram  que o risco de queda em indivíduos com > 75 anos aumenta com HbA1c < 7,0 provavelmente devido à maior frequência de hipoglicemias.

Recentemente, Currie C e col. estudando 47970 pacientes diabéticos idades ≥50 anos tratados intensivamente com terapia oral combinada ou insulina relataram uma maior mortalidade, não somente em pacientes nos grupos com HbA1c mais elevadas (HR: 1,79) e mais baixas (1,52). Achados semelhantes foram também relatados por Calles-Escandon J e col. que ao revisar os dados de uma coorte de aproximadamente 5.000 pacientes diabéticos do estudo randomizado ACCORD, que foram mantidos por 5 anos em um controle glicêmico rigoroso,  evidenciaram um maior índice de mortalidade em pacientes que apresentavam valores de HbA1c maiores que 8,5 e menores que 7,0. Na sua discussão atribui a possibilidade de que o aumento de mortalidade em pacientes com HbA1c baixos tenha se e relacionado ao maior prevalência de quadros hipoglicêmicos. Considerando estes achados, alguns autores preconizam para pacientes idosos um menor rigor em se manter níveis baixos de HbA1c. Em suas recomendações atuais, o Grupo de Trabalho Europeu de Diabetes para Pessoas Idosas (European Diabetes Working Party for Older People) considera como mais seguros os seguintes alvos de tratamento para o tratamento de indivíduos diabéticos idosos: HA1c ≤ 7,0 e glicemias basais entre 80 e 114 mg/dL em pacientes com bom estado funcional e níveis de HbA1c ≤ 8,0% e glicemias basais entre 96 e 130 mg/dL em pacientes com fragilidade ou doença avançada. Para pacientes idosos com SG com comorbidades o controle glicêmico deverá ser individualizado em função da idade, expectativa de vida, SG, preferências do paciente, numero e de medicamentos em uso (polifarmácia) e da presença alterações cognitivas.

As recomendações para os cuidados terapêuticos relativos à pacientes diabéticos idosos, da American Diabetes Association (ADA) de 2014, consideram que as metas do controle glicêmico preconizadas para pacientes adultos com diabetes podem ser individualmente relaxadas quando o paciente apresenta uma menor expectativa de sobrevida e condições clínicas geriátricas devido ao maior risco dos pacientes idosos de apresentarem hipoglicemias, entretanto recomentam também que deve-se evitar concentrações elevadas de glicemias possam causar sintomas ou aumentar o risco para desenvolver um quadro metabólico grave associado a hiperglicemia aguda. Pacientes idosos hígidos, sem alterações cognitivas e com maior expectativa de vida deverão seguir as metas e receber cuidados similares aos demais pacientes adultos com diabetes. Os demais fatores de risco cardiovasculares, especialmente a hipertensão, deverão ser tratados intensivamente exceto quando existem condições individuais de efeitos colaterais ou menor custo benefício.

 

4
CUIDADOS PARTICULARES DE INTERVENÇÃO NO PACIENTE DIABÉTICO IDOSO

Assim como o diabetes traz ao paciente idoso um aumento de risco para às SG, a presença das SG dificultam o tratamento do diabetes facilitando o desenvolvimento de alterações cognitivas e da depressão que por sua vez passa a agir adversamente na piora do controle glicêmico e nas complicações crônicas do diabetes, criando um ciclo vicioso que aumenta a mortalidade. Portanto, é importante que o médico que no acompanhamento médico do paciente idoso diabético faça conjuntamente com o tratamento convencional do diabetes, uma avaliação clínica criteriosa com um enfoque no diagnostico dos componentes da SG valorizando dados como a qualidade de visão, marcha, capacidade física, cognição, estado mental, depressão, e inicie precocemente o seu tratamento preventivo com base na pratica de exercícios (que incluem o exercício muscular aeróbio pode retardar ou diminuir a incapacidade física), nos cuidados nutricionais e no uso de medicamentos.

O tratamento de resistência de membros inferiores é muito importante para garantir a liberdade individual do idoso. O treinamento físico deverá incluir medidas que possa evitar quedas assim como o maior cuidado com uso de drogas psicotrópicas o uso excessivo de medicamentos antidiabéticos. A alimentação adequada para o estilo de vida do paciente pode evitar não somente o descontrole ou variabilidade glicêmica e a obesidade mas, também, a desnutrição mais comum em idosos, visando melhorar a sua qualidade de vida e o bem estar. Outras medidas de orientação do paciente incluem como e quando utilizar a toalete, o treinamento da musculatura pélvica, a perda de peso, o tratamento da depressão com drogas antidepressivas, o suporte psicológico e uso de medicações que não interfiram no seu bem estar ou que piorem a incontinência urinária.

 

5
CONSIDERAÇÕES QUANTO AO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES

O tratamento medicamentoso para a manutenção do controle glicêmico de pacientes diabéticos idosos utiliza os mesmos fármacos utilizados para a população diabética não-idosa, mas é importante que seu emprego leve em consideração os seus efeitos adversos, a facilidade posológica e as condições clínicas individuais de cada paciente. Uma atenção especial deverá às interações medicamentosas e aos efeitos colaterais terapêuticos uma vez que pacientes idosos geralmente utilizam um numero elevado de medicamentos. Os efeitos colaterais associados aos medicamentos antidiabéticos deverão ser considerados em função de alterações funcionais dos pacientes (insuficiência renal, edema, alt. digestivas etc.) ou de risco de hipoglicemias, eventos cardiovasculares etc.), insuficiências que estão sujeitos os pacientes idosos. Descrevemos abaixo particularidades a serem consideradas para a escolha do agente antidiabético.

Biguanidas: A metformina é a droga de primeira escolha para o paciente diabético tipo 2, especialmente os com excesso de peso, por não estar associada à hipoglicemia (quando em monoterapia) e por não promover o ganho ou reduzir o peso reduzir peso corporal. Por poderem causar a perda do apetite e a perda de peso, deve-se ter cautela no uso de metformina em pacientes com fragilidade. O emprego deverá ser evitado em pacientes com insuficiência renal, cardíaca e hepática devido ao risco do desenvolvimento de acidose lática.

Sulfoniluréias: A sulfoniluréia é um dos antidiabéticos orais de maior eficácia na redução dos níveis glicêmicos e são utilizados rotineiramente após a falha da terapia dietética ou com o uso de isolado de metformina, inibidores da alfaglicosidases e tiazolidenidionas. Um maior cuidado é recomendado do seu emprego em pacientes idosos devido ao maior risco de causarem hipoglicemias relacionadas ao natural decréscimo da função renal associada ao envelhecimento. Outras ações indesejáveis ligadas ao uso de sulfoniluréias são relacionadas à facilitação do ganho de peso e os efeitos inibitórios das sulfas de primeira geração no pré-condicionamento isquêmico em pacientes corionariopatas.

Glinidas: Apesar de também ser um secretagogo de insulina, seu emprego apresenta um perfil de ação mais conveniente para pacientes diabético, reduzindo potencialmente o risco de hipoglicemias nos períodos de jejum noturno e pós-prandial tardio, em função de seu tempo de ação mais curto que o das sulfonilureias. Apesar desta vantagem de emprego em relação às sulfonilureias, tem como potencial inconveniência a necessidade de ser utilizada em várias doses diárias precedendo as refeições principais, condição esta, que traz maior dificuldade de aderência terapêutica ao paciente idoso que geralmente utiliza múltiplos medicamentos.

Inibidores da alfaglicosidades: Por atuar primordialmente na hiperglicemia pós-prandial, sua ação é adequada para pacientes idosos, evitando hipoglicemias no jejum prolongado, especialmente na madrugada. Pode ser potencialmente útil em pacientes idosos com constipação intestinal e quando os outros agentes orais não são tolerados. A sua utilização pode ser limitada devido a baixa eficácia de sua ação hipoglicemiante e os seus efeitos adversos gastrointestinais, especialmente a flatulência a diarréia e desconforto abdominal.

Tiazolidenidionas: Por reduzir a resistência à insulina, as tiazolidenidionas melhoram o controle glicêmico sem apresentar riscos causar hipoglicemias, quando utilizada em monoterapia, por não estar associada ao desenvolvimento de acidose lática descrita com o uso de metformina. Entretanto, seu emprego deve ser evitado em pacientes idosos com insuficiência cardíaca e edemaciados, por poderem causar um aumento da retenção hídrica, agravando o quadro de insuficiência cardíaca congestiva. Seu uso deve também ser evitado em mulheres com história familiar de fraturas ósseas e com redução da densidade óssea, considerando que é descrita uma associação do uso de tiazolidenidionas com a osteoporose e a maior incidência fraturas ósseas.

Incretinas: Por melhorar o controle glicêmico, não aumentar o peso corpóreo, ter uma fácil posologia e apresentar poucos efeitos colaterais, as gliptinas (vildagliptina, sitagliptina e saxagliptina) constituem uma boa opção terapêutica antidiabética para pacientes idosos diabéticos. A limitação de seu uso se restringe a pacientes com quadros infecciosos respiratórios, considerando que uma discreta maior incidência de infecções respiratórias é descrita em pacientes que utilizam estes inibidores do DPP-IV. O emprego de incretinomiméticos em pacientes diabéticos idosos tem como principais vantagens a eficácia em reduzir os níveis glicêmicos e por promover a perda de peso corporal geralmente que é benéfica a pacientes DM obesos. Os incretinomiméticos não devem ser prescritos em pacientes idosos que apresentam sintomas gastrointestinais associados ao uso destas drogas e em pacientes com desnutrição e fragilidade além da maior dificuldade ligada à necessidade de serem injetadas por via parenteral. Recomenda-se a monitorização laboratorial periódica destes pacientes das concentrações séricas de lipase e amilase reduzindo o risco do desenvolvimento de pancreatites.

 

6
CONCLUSÕES

O acompanhamento médico do indivíduo diabético idoso apresenta algumas particularidades específicas em relação aos demais pacientes diabéticos devidas ao agravamento de suas condições clínicas consequentes às deficiências funcionais de diferentes órgãos relacionadas à maior prevalência de comorbidades associadas ao envelhecimento. Algumas condições comumente observadas nos indivíduos idosos como a interação ou incompatibilidade medicamentosa, a falta de comprometimento do paciente e de aderência em relação ao tratamento, a piora da qualidade de vida, a coexistência com outros fatores de morbidade e especialmente o estado de fragilidade, usualmente dificultam de forma significativa a implementação das estratégias e algoritmos preconizados para o seu tratamento e contribuem para a redução da sua expectativa de vida. Portanto, para que possamos lhes garantir uma maior efetividade da nossa abordagem terapêutica é necessário complementar (quando indicado) as estratégias terapêuticas preconizadas para o tratamento os demais pacientes diabéticos com uma especial atenção para as suas alterações geriátricas, comentadas anteriormente neste texto. Apesar de ainda faltam estudos clínicos randomizados que comprovem a sua eficácia ou que estabeleçam condutas específicas para este grupo de pacientes, é reconhecida a importância destas recomendações apresentadas, que procuram para poder obter simultaneamente o maior êxito e menor o risco terapêutico que permitam garantir  a qualidade de vida dos pacientes diabéticos idosos.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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Dr. Airton Golbert

> Professor da Disciplina de Endocrinologia da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre
> Mestre em Clínica Médica pela UFRGS
> Coordenador do Departamento de Diabetes Gestacional da Sociedade Brasileira de Diabetess

 

Diabetes mellitus é uma das mais frequentes complicações médicas da gestação. Estima-se que nos Estados Unidos diabetes ocorra entre 1% e 25% das gestações dependendo da região e do critério diagnóstico[1].. O Estudo Brasileiro de Diabetes Gestacional mostrou uma prevalência entre de 4,7 a 12% das gestações no nosso pais[2]. A utilização dos novos critérios definidos pelo International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG), tende a aumentar a prevalência para em torno de 17 a 18 % de todas as gestações[3]. Noventa por cento dos casos são de diabetes gestacional. O diabetes pré-gestacional tipo 1 ou 2 é responsável por 10% das mulheres com diabetes na gestação.

 

1
CLASSIFICAÇÃO DO DIABETES NA GRAVIDEZ:

mod4-cap-8-imagem-1-lTradicionalmente o diabetes na gestação era classificado, conforme o trabalho pioneiro de Priscilla White, de acordo com o início, a duração e as complicações do diabetes, para prever o desfecho perinatal. Embora a classificação de White possa ainda ser útil, atualmente, utiliza-se a nomenclatura de diabetes gestational e pré-gestacional. O diabetes pré-gestacional pode ser do tipo 1 ou do tipo 2. O número de casos de gestações em portadores de diabétes tipo 2 vem aumentando progressivamente, devido ao aumento da prevalência do diabetes em mulheres em faixa etária mais baixa.

 

2
DIABETES GESTACIONAL (DG)

É a intolerância aos carboidratos de intensidade variável com início ou de diagnóstico pela primeira vez na gestação, podendo ou não persistir após o parto[4]. Os fatores de risco para desenvolvimento de DG são descritos na tabela 1.

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Existem controvérsias na literatura sobre o melhor método para o rastreamento e diagnóstico de diabetes gestacional. A Sociedade Brasileira de Diabetes sugere o uso dos novos critérios para o diagnóstico de diabetes gestacional referendados pela Associação Americana de Diabetes a partir de 2010 e pela OMS a partir de 2013, com a utilização dos valores descrito na tabela 1 e obtidos a partir do estudo HAPO com avaliação de mais de 25.000 gestações, que demonstrou que o risco de desfechos adversos maternos, fetais e neonatais aumentam continuamente a partir da 24-28a semana de gestação[4]. A dosagem de glicemia de jejum antes da 20ª semana de gestação, com a utilização de critérios de diagnóstico padrões para não gestantes, serve para diagnosticar pacientes com diabetes tipo 2 que não tinham diagnóstico prévio.  Para diagnóstico do DG deve-se realizar um teste de tolerância à glicose entre a 24 e 26 semana em todas as gestantes, com sobrecarga de 75 g de glicose e medidas de glicemia aos 0, 1 e 2 horas após, considerando diabetes gestacional 1 valor igual ou superior a 92, 180 e 153 mg/dL, respectivamente (Tabela 2). A Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetricia (Febrasgo), seguindo a orientação da American College of Obstetricianss and Gynecologists (ACOG) mantém orientações anteriores, com teste de triagem com 50 g de glicose, com dosagem de glicemia 1 hora após e ponto de corte entre 130 e 140 mg/dL, e encaminhamento para teste diagnóstico se triagem positiva, com os pontos de corte com valores descritos na tabela 2. O teste oral de toletância à glicose (TOTG) deve ser realizado com as orientações descritas na tabela 3.

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3
DIABETES PRÉ-GESTACIONAL:

A partir da descoberta da insulina em 1921, ocorreu uma modificação radical na possibilidade de sucesso nas gestações das pacientes com diabetes. Nos raros relatos na era pré-insulínica, a mortalidade perinatal e materna era muito alta[25]. Mais recentemente, com o advento da automonitorização e o reconhecimento da importância do controle glicêmico materno antes e durante a gravidez, a taxa de sucesso nas gestações de mulheres portadoras de diabetes mellitus aproxima-se a de mulheres não diabéticas.

 

4
PLANEJAMENTO PRÉ-CONCEPÇÃO:

A orientação sobre os riscos da gravidez, tanto para mãe quanto para o feto, deve ser oferecida a todas as mulheres portadoras de diabetes em idade reprodutiva.

A principal causa de morbidade e mortalidade fetal, após a descoberta e uso da insulina, é o aumento nas malformações congênitas. Se o controle metabólico no momento da concepção não estiver idealmente compensado, o risco de malformações aumenta 3 a 6 vezes em relação a mulheres não diabéticas.  A hiperglicemia tem efeito tóxico para o feto, principalmente no período de organogênese, que ocorre quase que completamente até a sétima semana de gestação [26] (Tabela 4). Além do risco de malformações, os abortamentos espontâneos acontecem com maior frequência em mulheres com diabetes não compensado [27]. Para evitar esses problemas, é recomendado orientar o planejamento da gestação nas mulheres com diabetes.

Neste planejamento as mulheres com diabetes devem realizar monitorização da glicemia capilar, tendo como metas níveis de glicose de 80 a 110 mg/dL em jejum e 2 horas após as refeições de 155mg/dL, e hemoglobina A1c na faixa normal, ou até 1% acima dos limites superiores para o método utilizado, idealmente nos 6 meses precedentes à concepção [28]. O uso de métodos anticoncepcionais deve ser mantido até a obtenção do controle metabólico recomendado.

A suplementação de ácido fólico deve ser utilizada para prevenção de malformações do tubo neural e outras, podendo ser usado 400 mcg/dia desde o período periconcepção até a 6ª semana de gestação [29].

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5
REPERCUSSÕES DA GESTAÇÃO PARA A MULHER COM DIABETES:

A avaliação da presença de complicações crônicas do diabetes deve ser realizada antes da concepção, pois algumas destas podem levar a um aumento nos riscos da gestação para a portadora de diabetes, como será descrito a seguir:

Retinopatia

A retinopatia não-proliferativa, em geral, não progride para proliferativa na gestação. O estudo 'Diabetes in Early Pregnancy Study' mostrou, porém, que mulheres que apresentavam alterações de retinopatia proliferativa moderada a grave no período pré-concepção, que estas progrediram em mais de 50% durante a gestação[30]. Fatores de risco para deterioração na retinopatia incluem a qualidade do controle glicêmico, tempo do diagnóstico de diabetes e a presença concomitante de hipertensão arterial.

A fotocoagulação com laser deve ser realizada antes da concepção em mulheres com retinopatia proliferativa que tenham intenção de engravidar. Todas as mulheres com diabetes devem ser avaliadas e acompanhadas por um oftalmologista na gestação.

Nefropatia

A gravidez não aumenta o risco da mulher com diabetes apresentar nefropatia diabética. A nefropatia diabética em geral não progride durante a gestação, embora, em estágio mais avançado, possa piorar, principalmente quando existe hipertensão arterial associada[31]. Acompanhamento com avaliação da pressão arterial, creatinina plasmática e proteinúria é importante. Os medicamentos inibidores da enzima conversora da angiotensina devem ser suspensos assim que a gestação for confirmada, pois têm sido descritos efeitos teratogênicos com essas drogas.

Neuropatia

A neuropatia diabética parece não piorar na gestação. Porém a presença de neuropatia autonômica, particularmente manifestada por gastroparesia, retenção urinária, hipoglicemia não percebida ou hipotensão ortostática, pode tornar muito difícil o tratamento e a evolução da gestação. Em geral, a gravidez é mal tolerada em mulheres com grave disfunção autonômica, pelo risco de hipoglicemias, e por aumento na instabilidade no controle glicêmico durante a evolução da gestação[32].

Doença Cardiovascular

Mulheres com doença macrovascular devem ser avaliadas por um cardiologista antes da concepção. Doença arterial coronariana ativa é uma forte contra-indicação para gestação em mulheres com diabetes, e pode ser indicação legal para interrupção da gravidez pelo risco de vida para a gestante[32].

Complicações Obstétricas

Mulheres com diabetes na gravidez têm risco aumentado de complicações médicas e obstétricas, tais como hipertensão, parto prematuro, infecções do trato urinário e em outros locais, doença periodontal, parto por cesariana e trauma obstétrico.

A prevalência de pré-eclâmpsia está aumentada, sendo relatada em torno de 10% a 20% comparada com 5% a 8% em mulheres não diabéticas. O percentual de pré-eclâmpsia aumenta com a gravidade do diabetes e com a presença de proteinúria no início da gravidez[33].

Partos prematuros espontâneos ou iatrogênicos são mais frequentes em mulheres diabéticas (16% versus 11% e 22% versus 3%, respectivamente). O número de partos prematuros antes de 35 semanas de gestação, também aumenta com a gravidade do diabetes e com a presença de proteinúria no início da gestação [33]. As causas para o aumento nos partos prematuros espontâneos não são muito claras, mas têm sido relatadas ao mau controle glicêmico, poliidrâmnio, ou infecção. Kovilam e colaboradores encontraram um aumento de 37% no risco de prematuridade relacionado a cada 1% de aumento na HbA1c antes do parto[34].

 

6
TRATAMENTO DO DIABETES GESTACIONAL:

Evidências recentes confirmam que a intervenção em gestantes com diabetes gestacional pode diminuir a ocorrência de eventos adversos na gravidez [6,7].

Dieta e Exercício Físico

As recomendações gerais dietéticas para gestação devem ser seguidas nas mulheres com DG. Peródos de jejum de mais de 4 a 5 horas devem ser evitados, pela tendência à formação de corpos cetônicos, que passam a barreira placentária e são prejudiciais ao feto. As prescrições de dieta devem ser individualizadas e modificadas na evolução da gravidez. Adoçantes artificiais não calóricos (aspartame, a sacarina, acesulfame-K e neotame) podem ser utilizados com moderação[8,9].

Recomenda-se que o ganho de peso durante a gestação seja de 7 a 16 kg, dependendo do peso da gestante antes da gravidez. O aumento nas calorias recomendados para o segundo e terceiro trimestres da gestação é de 100 a 150 kcal por dia [10]. Como prescrição inicial sugere-se no início da gestação ou pré-concepção um cálculo de 30 kcal/kg de peso atual, com aumento para 35 a 38 kcal/kg dependendo do apetite e ganho de peso da paciente. Variações de até 25 a 30% do total de calorias podem ser necessárias para obter o ganho recomendado.

A Associação Americana de Diabetes sugere 24 kcal/kg de peso atual para obesas e 12 kcal/kg para obesas mórbidas. A restrição da quantidade de carboidratos a 40% do total de calorias pode ser útil na obtenção de glicemias pós-prandiais adequadas [11].

Atividades físicas poderão ser mantidas durante a gravidez, porém com intensidade moderada, desde que não existam contra-indicações obstétricas[12]. Revisão recente sugere que atividades físicas podem prevenir e auxiliar no manejo do DG[12a].

Controle Glicêmico

mod4-cap-8-imagem-2-b-lA monitorização domiciliar é recomendada, devendo ser realizada de 3 a 7 vezes por dia, pré e pós-prandiais. Caso não seja possível essa monitorização, pode ser feito com uma glicemia de jejum e duas pós-prandiais semanais, medidas em laboratório Se após duas semanas de dieta os níveis glicêmicos permanecerem elevados: jejum maior ou igual a 105(95 em alguns protocolos) mg/dL e 2 horas pós-prandial maior ou igual a 130 mg/dL, recomenda-se iniciar tratamento [20,22]. O critério de crescimento fetal, através da medida da circunferência abdominal fetal maior ou igual ao percentil 75, na ecografia entre 29 e 33 semanas, também pode ser utilizado para indicar introdução de tratamento com insulina [13,14,15].

A insulinoterapia é o tratamento padrão para o DG, quando as medidas dietéticas e o exercício não conseguem manter as glicemias nos níveis desejados. As insulinas humanas, NPH e regular, são as mais recomendadas pela sua demonstrada eficácia e segurança. A dose inicial de insulina de ação intermediária deve ser em torno de 0,5 U/kg, com ajustes individualizados para cada paciente[16]. Associar insulinas de ação intermediária e rápida. O uso dos análogos da insulina de ação rápida (lispro e aspart) tem sido indicado, sendo seguro [17]. Existem vários relatos de uso de insulina glargina e um ensaio clínico controlado com insulina detemir sem demonstração de efeitos deletérios, porém ainda não existe uma indicação do uso generalizado destes análogos de insulina de ação prolongada[17a].

Estudos recentes comprovam a segurança do uso dos antidiabéticos orais glibenclamida e metformina na gestação[18,19,20]. O National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) e o International Diabetes Federation (IDF) já sugerem em suas diretrizes o uso destas drogas como tratamento inicial para o DG. Vários serviços no nosso país utilizam a metformina como tratamento inicial, após a não obtenção das metas de controle das glicemias com a utilização de medidas de mudanças de estilo de vida (dieta e exercício), como, por exemplo, é preconizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre.[20a]

Parto

As gestantes com ótimo controle metabólico e que não apresentem antecedentes obstétricos de morte perinatal, macrossomia, ou complicações associadas, como hipertensão, podem aguardar a evolução espontânea para o parto. O diabetes gestacional não é indicação para cesariana, e a via do parto é uma decisão obstétrica. Se for programada a interrupção da gestação antes de 39 semanas, é necessário realizar amniocentese e avaliação da maturidade pulmonar fetal com dosagem de fosfatidilglicerol e avaliação da relação entre lecitina e esfingomielina [21].

No parto programado, a gestante deve permanecer em jejum, a insulina NPH suspensa, e uma solução de glicose a 5 ou 10% deve ser administrada, com controle horário da glicemia capilar, se necessário, administrar insulina de ação rápida. As necessidades de insulina diminuem no trabalho de parto devido ao período de jejum e ao aumento da utilização de glicose. Quando o parto for de início espontâneo e a insulina diária já tiver sido administrada, recomenda-se a manutenção de um acesso venoso com infusão contínua de solução de glicose. Durante o trabalho de parto, a glicemia deve ser mantida em níveis próximos ao normal (70 a 120 mg/dL). Pode-se utilizar a infusão contínua de insulina endovenosa com baixas doses (1 a 2 unidades/hora) ou com injeções subcutâneas de insulina de ação rápida conforme a glicemia[22]. Recomenda-se a presença de neonatologista na sala de parto.

Pós-parto

Observar os níveis de glicemia nos primeiros dias após o parto. Orientar a manutenção de uma dieta saudável. A maior parte das mulheres não mais requer o uso de insulina. O aleitamento natural deve ser estimulado e, caso ocorra hiperglicemia durante esse período, o tratamento tradicional é com insulina. Vários estudos demonstraram que a metformina passa em quantidades muito pequenas para o leite, podendo ser mantida em mulheres que a utilizaram na gestação. A glibenclamida também não passa para o leite.

A tolerância à glicose deverá ser reavaliada a partir de 6 semanas após o parto com glicemia de jejumou com o teste oral com 75 g de glicose (TOTG), dependendo da gravidade do quadro metabólico apresentado na gravidez. O uso de metformina pode ser recomendado para evitar ou postergar o aparecimento de diabete clínico, que é muito frequente em mulheres que tiveram DG [22a].

 

7
TRATAMENTO PÓS-CONCEPÇÃO:

Dieta e Exercício Físico

As recomendações gerais dietéticas para gestação são as mesmas descritas para mulheres com diabetes gestacional.

Atividades físicas poderão ser mantidas durante a gravidez, porém com intensidade moderada, evitando exercícios de alto impacto[12]. Hiperglicemia acima de 250 mg/dL com cetose ou acima de 300 mg/dL sem cetose é contra-indicação à realização de atividade física do ponto de vista metabólico. A presença de complicações crônicas do diabetes, especialmente retinopatia e nefropatia em graus mais avançados, neuropatia autonômica com doença cardíaca, ou hipoglicemias graves frequentes ou sem percepção e neuropatia periférica com prejuízo da sensação tátil dos pés podem ser contra-indicações à prática de atividade física.

 

7.1
CONTROLE GLICÊMICO DURANTE A GESTAÇÃO NO DIABETES PRÉ-GESTACIONAL

Controle Glicêmico Durante a Gestação no Diabetes Pré-gestacional

A introdução da monitorização da glicemia foi responsável por um grande avanço no manejo da mulher diabética grávida, sendo recomendado pelo menos 3 a 7 medidas por dia, pré e pós-prandiais. Não sendo possível monitorizações domiciliares com essa frequência, sugere-se a realização de perfil glicêmico semanal em serviços de saúde.

As metas de controle metabólico durante a gestação são de manter a glicemia tão próxima ao normal quanto possível, evitando hipoglicemias. Esse controle melhora os desfechos clínicos tanto para a mãe quanto para o feto. Recomendam-se glicemias capilares em jejum e pré-prandiais entre 70 e 105 mg/dL e 2 horas pós-prandiais menores que 130 mg/dL [35]. A HbA1c deve ser medida a cada 4 a 6 semanas, visando valores na faixa de indivíduos não diabéticos. Para alcançar essas metas, as consultas devem ocorrer com maior frequência (entre 7 e 20 dias de intervalo), sendo, às vezes, necessário hospitalização, para obtenção do controle metabólico mais rapidamente.

Os esquemas de aplicação de insulina são sempre intensificados. Se a paciente não vinha usando insulina, a dose de 0,5 unidades por quilo de peso pode inicialmente ser prescrita. A Associação Americana de Diabetes sugere 0,7 unidades/kg no primeiro trimestre, 0,8 u/kg no segundo e 0,9 u/kg no terceiro trimestre. Para esquemas de múltiplas doses, dois terços da dose total podem ser administrados antes do desjejum (dois terços insulina NPH e um terço insulina regular ou lispro/aspart) e um terço da dose total à noite (metade insulina regular ou lispro/aspart antes do jantar e metade insulina NPH antes de dormir). A insulina regular ou lispro/aspart pode ser administrada antes de cada refeição e suplementada com insulina NPH antes do desjejum e antes de dormir. Os análogos de ação ultra-rápida, como a insulina lispro e aspart, com um início de ação em 10 a 15 minutos e pico entre 1 e 2 horas, têm sido usados com vantagens práticas em relação à insulina regular para controlar a tendência à hiperglicemia pós-prandial que ocorre durante a gestação. Estudos com a insulina lispro mostram melhor controle metabólico com menos hipoglicemias quando comparada com insulina regular [17]. Idealmente, as doses de insulinas de ação rápida deveriam ser calculadas segundo o conteúdo de carboidratos da refeição e a medida de glicemia pré-prandial. No início da gestação, 1 unidade de insulina para cada 15 gramas de carboidratos pode ser suficiente. Com a piora na resistência à insulina durante a gravidez, a razão carboidrato/insulina pode diminuir para 10:1 ou menos, sendo necessárias doses maiores de insulina. Para compensar a hiperglicemia pré-prandial, 1 a 2 unidades de insulina ultrarrápida pode ser usada para cada 25 a 50 mg/dL acima de 120 mg/dL [36].

Os análogos de insulina de ação prolongada insulina glargina e detemir têm inúmeros relatos mostrando serem seguros na gestação, porém ainda não há indicação generalizada dos mesmos [37]. Recentemente foi publicado um estudo controlado com a insulina detemir comparada com insulina NPH em 310 diabéticas tipo 1, mostrando não inferioridade em relação a insulina NPH[17a]  .

Os sistemas de infusão contínua de insulina (bombas) são considerados padrão ouro para o tratamento com insulina nos pacientes com diabetes tipo 1, podendo ser mantidos na gestação, mas não se recomenda iniciar com esse sistema na gravidez [38]. As bombas de infusão contínua de insulina imitam a secreção fisiológica de insulina, sendo muito eficientes para o controle do diabetes, mas têm um custo elevado e necessitam cuidados com monitorizações frequentes. Foram publicados 6 estudos comparando esses sistemas com terapia com múltiplas doses de insulina, e os resultados não demonstraram diferenças significativas entre os dois tratamentos em relação ao controle glicêmico e desfechos obstétricos e neonatais [38a]. Novas tecnologias têm sido desenvolvidas para controle do diabetes como o uso da monitorização contínua das glicemias, possibilitando uma avaliação mais precisa das oscilações da glicemia e correção das mesmas [39].

Na gestante com diabetes tipo 2 havia uma recomendação de que qualquer antidiabético oral fosse substituído por insulina durante a fase pré-concepção. Recentemente, tem surgido um crescente interesse na utilização de glibenclamida e metformina durante a gestação, com evidências do seu benefício e segurança [40,20]. A metformina tem se mostrado eficaz em mulheres com síndrome de ovários policísticos, em auxiliar na concepção, prevenção de abortamentos e controle do diabetes, sem repercussões deletérias para o feto [41].

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Necessidade de Insulina Durante a Gestação

Durante uma gravidez normal, a progressiva resistência à insulina provoca um aumento mantido nos níveis de insulina até o parto (Figura 1) [42]. Essa resistência seria consequência de uma diminuição de 44% na sensibilidade à insulinal [43]. A média de aumento na necessidade de insulina durante a gestação em mulheres com diabetes pré-gestacional é 114% comparada com 50% de aumento nos níveis de insulina numa gravidez normal. Esse aumento correlaciona-se diretamente com o ganho de peso materno durante a 20a a 29a semana de gestação e peso pré-gestação, e correlaciona-se inversamente com a duração do diabetes [44]. A quantidade de insulina necessária para manter a glicemia nos níveis normais é significativamente maior nas pacientes com diabetes tipo 2 que nas do tipo 1 [43,45]. A diminuição nas necessidades de insulina durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez pode sugerir morte fetal intrauterina.

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Figura 1 – Níveis de Insulina na Gestação. A linha contínua representa a necessidade de insulina na mulher com diabetes tipo 1. A linha pontilhada mostra a necessidade de insulina na mulher não diabética grávida e a linha tracejada no estado não gestacional

       

Manejo Intraparto e Pós-parto

O manejo intraparto é semelhante ao descrito para mulheres com diabetes gestacional. Na ausência de complicações, mulheres diabéticas com um bom controle metabólico podem aguardar a evolução espontânea para o parto até o termo.

As necessidades de insulina diminuem no trabalho de parto devido ao período de jejum e aumento da utilização de glicose. A glicemia deve ser monitorizada a cada 2 horas na fase latente e a cada hora na fase ativa do trabalho de parto. Para manter a glicemia nos níveis fisiológicos de variação (70 a 120 mg/dL) sugere-se utilizar infusão contínua de insulina regular endovenosa com baixas doses (1 a 2 unidades/hora) ou com injeções subcutânea de insulina regular conforme as glicemias.

A resistência à insulina desaparece em poucas horas após o parto. As necessidades de insulina diminuem até 60% da dose pré-gestação. Esse fato ocorre pelo estado de transitório de hipopituitarismo pela supressão da secreção de hormônio de crescimento no pós-parto [46]. Nos primeiros dias após o parto, sugere-se administrar um terço da dose usual pré-gravidez e fazer suplementação com insulina de ação rápida conforme as medidas de glicemia capilar. As necessidades de insulina em 5 a 6 dias voltam às anteriores à gestação.

A amamentação não afeta a necessidade de insulina, apesar do controle do diabetes ser mais difícil. A utilização de antidiabéticos orais metfomina e glibenclamida é possível, pois foi demonstrado que essas medicações não passam para o leite em quantidades significativas [47,48,49] .

 

8
COMPLICAÇÕES FETAIS:

A prevenção de complicações perinatais é o principal objetivo do diagnóstico e tratamento da intolerância aos carboidratos na gestação e DG. Se o diabetes existia prévio à gestação, há o risco aumentado de abortamentos espontâneos e malformações fetais. O DG aumenta a ocorrência de macrossomia, distócias, aspiração de mecônio, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperbilirrubinemia, policitemia, hipoglicemia e morte neonatal.

A macrossomia é definida por um feto com peso acima de 4 quilos ou acima do percentil 90 em relação à idade gestacional. A macrossomia está associada à incidência aumentada de hiperbilirrubinemia, hipoglicemia e acidose. É um fator predisponente para traumas de parto vaginal com distócia de ombro, paralisia facial, lesões de plexo braquial e fratura de clavícula. Portanto, é importante diagnosticar a macrossomia para com a indicação de parto cesariano prevenir as complicações acima relatadas. Mesmo com tratamento intensivo do diabetes na gestação, a macrossomia pode ocorrer. Hipoglicemia no recém-nascido é definida como uma glicemia menor que 35 mg/dL no termo e, como menor que 25 mg/dL na criança prematura. A orientação é dosar glicose no filho de mulheres com DG cada 30 minutos, 1 e 2 horas após o parto. Se o valor for 40 mg/dL ou menos deve-se iniciar alimentação precocemente. O risco de ocorrência de hipoglicemia não está limitado a algumas horas  após o parto, pois a hiperinsulinemia crônica intra-uterina pode inibir a liberação de glicogênio e diminuir a produção hepática de glicose [22].

 

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A hiperglicemia e hiperinsulinemia estão associadas a um aumento de consumo de oxigênio, levando a uma hipoxemia fetal e consequente policitemia[23]. A hiperbilirrubinemia é relacionada com o aumento do hematócrito e imaturidade hepática.

A hiperinsulinemia fetal do DG causa atraso na formação do surfactante pulmonar, levando a um risco aumentado de 5 a 6 vezes na ocorrência de síndrome de membrana hialina pulmonar em gestações com interrupção antes da 38ª semana quando comparada com fetos de mulheres não diabéticas[24].

A hiperinsulinemia também tem um papel no crescimento do septo cardíaco podendo levar a hiperplasia e hipertrofia do mesmo, alteração que regride após o parto[22].

Essas alterações no metabolismo intrauterino podem causar um aumento no risco de desenvolvimento de sobrepeso, obesidade, intolerância à glicose e diabetes mellitus na infância, adolescência e vida adulta dos filhos de mães que apresentaram DG.

 


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Dr. Walter José Minicucci

> Mestre em Medicina pela UNICAMP
> Presidente da SBD
> Médico assistente da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia UNICAMP

 

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Dra. Solange Travassos de F. Alves

> Mestre e Doutora em Medicina pela UFRJ
> Pesquisadora do Serviço de Diabetes do IEDE

 

 

1
INTRODUÇÃO

As bombas de insulina começaram a ser utilizadas no tratamento do Dm1 a partir do final dos anos 70(1), como recurso para se obter e manter um controle rígido dos níveis glicêmicos (2). A terapia é a que mais se aproxima da fisiologia normal, proporcionando uma liberação contínua de insulina ao longo das 24 horas, e ainda a liberação de pulsos (bolus) de insulina, no horário das refeições ou para corrigir uma hiperglicemia.

A bomba de insulina é um dispositivo mecânico, com comando eletrônico, do tamanho de um cartão de crédito, de aproximadamente 3 cm de espessura e que contém um reservatório com cerca de 300 unidades de insulina, que é injetada no tecido celular subcutâneo através de uma cânula inserida no abdômen ou em outros locais recomendados para a aplicação (figuras 1 e 2).

 

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Figura 1 e 2 – Cânula subcutânea inserida no braço e no abdômen

 

A maioria dos dispositivos ainda é, basicamente, uma seringa preenchida com insulina, operada a pilha e que tem um pequeno motor que empurra um parafuso que avança segundo uma programação previa ou no momento da liberação de um bolus (3) (figura 3).

 

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Figura 3 – Esquema operacional de uma bomba de insulina

 

A bomba de insulina deve ser usada ao longo das 24 horas, a maioria não é à prova de água, devendo ser desconectada durante o banho.Seus componentes descartáveis são: o reservatório de insulina, o conjunto de infusão e as baterias ou pilhas.

Os cateteres são inseridos com a ajuda de uma agulha guia, a qual é descartada após a aplicação, permanecendo no subcutâneo do paciente apenas uma cânula de teflon. Existem cânulas para aplicação com inclinação de 90º e 45º, as quais podem ser inseridas com e sem o uso de aplicadores (figuras 4 e 5).

 

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Figura 4 e 5 – Cateter 90º e Cateter 45º

 

A Cânula do subcutâneo, também chamada de cateter, é trocada a cada três dias e o restante do conjunto de infusão e o reservatório, geralmente, a cada seis dias.

Os análogos de insulina Lispro (Humalog®), Aspart (NovoRapid®) ou Glulisina (Apidra®) são mais indicados para uso nas bombas de infusão, pois causam menos hipoglicemias do que a insulina Regular (4, 5, 6). Importante lembrar que estes análogos têm curta duração.  Assim, se o paciente ficar mais do que 2 horas sem o uso da bomba, provavelmente, ocorrerá elevação da glicemia causada pela diminuição do nível sérico de insulina. Caso o paciente não recoloque o equipamento ou aplique insulina com caneta ou seringa a hiperglicemia pode evoluir para um quadro de cetoacidose diabética.

 

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INSULINA BASAL

As bombas de insulina permitem dois tipos de liberação do hormônio: a infusão basal e os "bolus" (de refeição e corretivo). O basal é pré-programado pela equipe de profissionais de saúde e geralmente representa de 40% a 60 % da dose total diária de insulina. A maioria das bombas de insulina permite ao usuário programar diferentes taxas de insulina basal, de modo a ajustar a liberação de insulina a diferentes estilos de vida ou a condições fisiológicas como o fenômeno do alvorecer e o fenômeno do entardecer, bem como a acomodar as necessidades variáveis de insulina durante todo o período de 24 horas.

A liberação de insulina basal pode ser constante ou variável, podendo ser dividida em diferentes basais ao longo do dia, adaptando-se às necessidades do paciente (7). Por exemplo, podemos programar um basal menor no início da madrugada para reduzir o risco de hipoglicemia e aumentar a infusão de insulina próximo do amanhecer para evitar o "Dawn phenomenon". O mais fácil é começar com 1 ou 2 basais e ir ajustando conforme a necessidade. Geralmente são necessárias até três ou quatro taxas basais distintas.

A taxa basal inicial é determinada da seguinte maneira: Soma-se o total de insulina usado nos dias anteriores à instalação e calcula-se a média diária. A seguir, desconta-se de 15 a 25% da dose total e divide-se por dois. O total obtido é distribuído pelas 24 horas.

 

 

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INSULINA EM BOLUS

Doses em bolus devem ser administradas pelo usuário antes das refeições, com base nos níveis de glicemia, no consumo de carboidratos e no nível de atividade física. Um bolus suplementar, também conhecido como bolus de correção, deve ser administrado para controlar níveis inadequadamente altos de glicemia.

Os bolus de refeição (BR) são liberados pelo paciente de acordo com a quantidade de carboidratos que será ingerida naquela refeição e, em média, usa-se uma unidade de insulina para cada 5 a 20 gramas de carboidrato. Já o bolus corretivo (BC) é usado para corrigir a hiperglicemia e leva em conta a sensibilidade à insulina, que é individual. A sensibilidade à insulina determina quantos mg% de glicose são "metabolizados" por uma unidade de insulina.

 

 

Atualmente no Brasil são comercializadas as bombas Paradigm® 715 e 722 fabricadas pela empresa Medtronic e os modelos Accu-Chek Spirit® e Accu-Chek Combo® da empresa Roche (figura 6). O sistema de infusão Accu-Chek Combo®, é composto de uma bomba de infusão de insulina e um equipamento do tamanho de um glicosímetro, que além de poder medir a glicose capilar como um glicosimetro tambem funciona como controle remoto da bomba de insulina. O modelo Paradigm® 722 pode ser utilizado em conjunto com o sensor de monitorização contínua da glicemia em tempo real, promovendo melhora dos níveis de A1c na dependência da frequência de uso do sensor (8).

No início de 2014 foi aprovada pela ANVISA a Paradigm VEO®, a primeira bomba de insulina integrada com monitorização contínua da glicose que conta com um dispositivo automático para suspender a oferta de insulina em caso de hipoglicemia. O resultado do estudo ASPIRE In-Home, publicado no The New England Journal of Medicine em junho de 2013 demonstrou que tal recurso reduz a ocorrência de hipoglicemia noturna em cerca de 30%, abreviando o tempo de permanência em níveis de glicemia abaixo de 70mg/dl em 37,5%.  A Suspensão Automática de Insulina é um passo fundamental para o desenvolvimento do pâncreas artificial (9).

Assista aos vídeos com a preparação de dois sistemas de infusão disponíveis no Brasil (vídeos 1 e 2).

Vídeo 1 - Preparando o sistema de infusão (ACCU-CHEK® Combo)

Vídeo 2 - Preparando o sistema de infusão (Paradigm®)

 

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Figura 6 – Bombas de insulina disponíveis no Brasil

 

Nos Estados Unidos e na Europa já existem as Patch Pumps. Esses equipamentos são compostos por um dispositivo descartável, que adere à pele e contém insulina suficiente para 2 ou 3 dias e por outro aparelho semelhante a um palm que controla a infusão de insulina e calcula a dose dos bolus. As patch pumps não utilizam fios para conexão (comunicação Wireless) e podem ser utilizadas na água (figura 7).

 

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Figura 7 – Patch pump - Omnipod

 

Na última década, houve uma importante evolução na tecnologia utilizada nos sistemas de infusão. Os dispositivos modernos ("smart pumps") são capazes de calcular a dose da insulina a ser injetada na forma de bolus, sendo importante frizar que tanto a quantidade de carboidratos ingerida quanto a medição da glicemia devem ser inseridas no equipamento para que os cálculos sejam realizados. A exemplo da possibilidade de se programar basais diferentes ao longo das 24h, também é possível utilizar distintos coeficientes de relação insulina/carboidrato e fatores de correção variáveis de acordo com diferentes horários do dia. Estas informações ficam armazenadas e o paciente apenas informa qual a quantidade de carboidratos que será consumida e o valor da glicemia do momento, que a bomba calculará a dose de insulina que deverá ser enviada. O cálculo da insulina residual e a correção automática da dose de insulina do bolus a ser liberado são facilitadores importantes da terapia e ampliam suas indicações. Assim, estas bombas "inteligentes", quando adequadamente programadas, podem recomendar ao usuário as doses de insulina com base nos níveis correntes de glicemia, na previsão da ingestão alimentar, nos níveis de insulina circulantes e em outros fatores como atividade física, doença intercorrente e fase do ciclo menstrual (10).

Assista ao vídeo sobre a utilização de equipamentos inteligentes (vídeo 3).

Vídeo 3 - Manuseio das bombas de insulina

Outra importante característica das bombas é a possibilidade de se alterar a forma e a duração do bolus de alimentação, utilizando esquemas de "onda quadrada" ou "onda dupla" para se adequar à quantidade e aos tipos de alimentos ingeridos. No esquema de bolus estendido (ou quadrado), uma dose constante de insulina é liberada durante algumas horas, segundo uma programação prévia, enquanto que no esquema de bolus bifásico (ou de onda dupla) primeiro se libera uma dose de insulina com a refeição e a seguir a dose restante. Essa dose geralmente corresponde a cerca de 50% da dose total necessária, sendo que os 50% restantes são liberados sob a forma de um bolus estendido, durante as próximas horas. Esta opção é utilizada para prevenir o aumento tardio da glicose causado por refeições mistas e com alto teor de gorduras. O bolus bifásico pode ajudar a manter a glicemia controlada em pizzarias e o bolus estendido pode ser uma boa opção para festas. Existe um benefício adicional na contagem das proteínas e das gorduras, entretanto a complexidade do tratamento aumenta consideravelmente.

 

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VANTAGENS DA TERAPIA COM BOMBA DE INFUSÃO DE INSULINA

Entre as vantagens farmacocinéticas do uso da bomba de insulina versus a terapia com múltiplas doses de insulina (MDI), destacamos:

O uso somente de análogos de insulina de ação ultrarrápida - causando absorção mais previsível que a das insulinas NPH ou mesmo do que a da insulina glargina(7); Não há praticamente depósito de insulina subcutâneo e utiliza-se um só local de aplicação a cada dois a três dias, reduzindo a variabilidade na absorção causada pela rotação dos locais de aplicação. Adicionalmente, a programação da liberação de insulina, ao longo das 24 horas, simula a função do pâncreas normal. Ademais, o uso de bomba de infusão reduz as variações glicêmicas ao longo do dia e a necessidade de insulina diária em até 20%%. (3,11)

Além dos benefícios acima indicados, as bombas de insulina são muito precisas. Elas liberam a quantidade exata programada, até mesmo doses muito pequenas, como 0,05 Unidades/hora, e até se pode programar a não liberação de insulina por algumas horas. Também é possível aumentar ou reduzir, temporariamente, a infusão de insulina, como no caso de infecções e durante a atividade física, usando basais temporarios ou outros basais que ficam armazenados na memoria da bomba. A possibilidade de redução ou mesmo interrupção momentânea da oferta de insulina facilita muito a prevenção e o tratamento das hipoglicemias. Assim é possível alcançar um melhor controle glicêmico, com menos hipoglicemias(12), inclusive assintomáticas(13), com consequente melhora importante da qualidade de vida.

 

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INDICAÇÕES PARA O USO DA BOMBA DE INFUSÃO DE INSULINA

Sabe-se que o controle adequado do diabetes mellitus é capaz de reduzir ou, pelo menos, de postergar o desenvolvimento de complicações crônicas associadas à doença. Entretanto, na atualidade, a maioria dos pacientes ainda não consegue atingir a meta de controle glicêmico e está sujeita a apresentar complicações micro e macrovasculares graves e de alto custo financeiro e social. Tanto a bomba de infusão de insulina quanto à terapêutica de MDI são meios efetivos para se implementar o manejo intensivo do diabetes, com o objetivo de chegar a níveis glicêmicos quase normais e obter um estilo de vida mais flexível (2).

A terapia com bomba de infusão de insulina é tão segura quanto à terapia de Múltiplas Doses de Insulina (MDI)e tem vantagens sobre ela, sobretudo em pacientes com hipoglicemias freqüentes (12), com um fenômeno do alvorecer importante, com gastroparesia, na gravidez e com um estilo de vida errático.

A Associação Americana de Diabetes (ADA) sugere que todas as pessoas motivadas e com desejo de assumir responsabilidade pelo seu autocontrole devem ser consideradas candidatas a usar a bomba de insulina. Ao contrário da recomendação da ADA, John Pickup, um dos pioneiros nos estudos com bombas de infusão, julgava que essa terapêutica deveria ser reservada para aquelas pessoas com problemas específicos, tais como crises imprevisíveis de hipoglicemia e fenômeno do alvorecer (13). Em praticamente todos os países existem diretrizes e normas para o uso de bomba de insulina. Nos Estados Unidos o seu uso ultrapassa 35% das pessoas com diabetes de tipo 1, embora em outros países o numero de pessoas em uso de bomba de infusão seja muito menor. As justificativas para este fato incluem: a falta de conhecimento das vantagens deste tipo de tratamento, as dificuldades de implementação por falta de equipes de apoio, os custos financeiros e a dificuldade de se conseguir pagamento da bomba e do seu material descartável pelas seguradoras.

No Brasil, a SBD publicou em seu Posicionamento no 6 - O papel da bomba de insulina nas estratégias de tratamento do diabetes de 2007(10) e os principais atributos de um bom candidato a terapia com bomba de insulina, listados abaixo, que ainda se aplicam nos dias de hoje. Assim como os principais requisitos e indicações para a utilização da bomba de insulina.

 

 

6
O USO DA BOMBA DE INSULINA NA GRAVIDEZ

A obtenção de um ótimo controle glicêmico é de extrema importância para reduzir o risco de complicações maternas e fetais associadas ao diabetes. A maior limitação para se atingir um rígido controle é a ocorrência de hipoglicemia, especialmente, no primeiro trimestre ou mesmo na preparação para a gravidez. A percepção da hipoglicemia parece alterada e a repetição dos episódios favorece a ocorrência de hipoglicemia grave. Por outro lado, com a evolução da gestação ocorre uma redução fisiológica da ação da insulina, resultando num aumento das necessidades de insulina no segundo e terceiro trimestres. Assim, um delicado equilíbrio deve ser atingido, evitando-se episódios de hipo e hiperglicemia. Esse controle glicêmico rígido pode ser atingido com estratégias terapêuticas que utilizam múltiplas injeções diárias de insulina ou bomba de infusão.

Ensaios clínicos randomizados não foram capazes de mostrar superioridade da bomba de insulina sobre as múltiplas picadas considerando desfechos maternos, fetais ou neonatais. Revisão sistemática, publicada em julho de 2007 pela Cochrane Collaboration (14), concluiu que as evidências atualmente disponíveis não permitem afirmar a superioridade da bomba de insulina em relação ao esquema de múltiplas injeções diárias de insulina. No entanto, os grupos estudados eram pequenos para permitir a avaliação da superioridade de um ou outro tratamento e questões como o gerenciamento da doença e qualidade de vida nunca foram avaliados, sendo estas duas questões da maior importância para os pacientes (15). Adicionalmente, a monitorização contínua da glicemia em tempo real tem um papel promissor no estudo do metabolismo da glicose durante a gravidez e na melhora dos resultados materno-fetais das gestações complicadas pelo diabetes. 

 

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USO DE BOMBA DE INSULINA EM CRIANÇAS

As vantagens farmacocinéticas das bombas citadas anteriormente são especialmente úteis na infância e adolescência. Diversas situações comuns nessas faixas etárias, como: a falta de regularidade na alimentação e na prática de atividade física, a maior freqüência de infecções virais, a dificuldade no reconhecimento de episódios hipoglicêmicos e a perda da precisão na administração de doses baixas de insulina, são mais facilmente manejadas com a terapia de infusão contínua. A possibilidade de redução ou mesmo interrupção da oferta de insulina, exclusiva deste tipo de terapia, facilita a prevenção e o tratamento das hipoglicemias e consequentemente reduz a ansiedade dos pais e cuidadores. Assim, o uso do sistema de infusão de insulina permite reduzir as restrições alimentares e melhorar o controle glicêmico nesta população, diminuindo o risco de hipoglicemia e melhorando a qualidade de vida, tornando-se uma opção terapêutica importante para este grupo de pacientes(16).

Segundo Kaufman, essa terapêutica deve ser considerada uma alternativa viável em crianças de qualquer idade(17).

Abaixo listamos as indicações da Academia Americana de Pediatria para o uso desta terapêutica em crianças(18).

 

 

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OUTRAS INDICAÇÕES PARA O USO DA BOMBA DE INSULINA

A bomba de insulina está se tornando uma modalidade cada vez mais frequente de tratamento dos casos mais graves e de mais difícil controle glicêmico, com foco primário no diabetes tipo 1. Outras indicações citadas para o uso da bomba de insulina incluem a dificuldade para normalização da glicemia mesmo com monitorização intensiva em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2)(19,20), pobremente controlados com esquemas de duas ou mais aplicações de insulina.

Estudos recentes demonstram que a terapia com bomba de insulina, com a utilização de análogos ultrarrápidos de insulina, não apenas melhora o controle glicêmico, mas também reduz a frequência de hipoglicemia severa, em comparação com os esquemas de múltiplas injeções diárias (MID). O custo da terapia com bomba de insulina pode ser um obstáculo importante, razão pela qual a opção por sua utilização deve necessariamente levar em conta o poder aquisitivo do paciente. As instituições públicas e privadas de atenção ao portador de diabetes devem proporcionar cobertura para esta modalidade terapêutica em pacientes com efetiva e comprovada necessidade médica em relação ao uso da bomba.  A segurança e a eficácia do uso da bomba de insulina são altamente dependentes da seleção adequada do paciente, de seu nível de educação em diabetes, sua adesão às recomendações terapêuticas e, ainda do nível técnico e competência da equipe multidisciplinar responsável por seu atendimento (10).

 

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POSSÍVEIS COMPLICAÇÕES RESULTANTES DO USO DA BOMBA DE INSULINA

Vários trabalhos mostram aumento das complicações em pacientes em uso de terapia com bomba de infusão de insulina, quando comparados com terapia com MID e terapia convencional, tais como: infecção dos locais de aplicação, cetoacidose e coma hipoglicêmico (21,22). No entanto, é importante salientar que muitos destes trabalhos são anteriores á década de 1990, quando as bombas de infusão eram menos sofisticadas, com mecanismos de controles internos de qualidade inferior, com menor tecnologia e com cateteres e agulhas menos desenvolvidos do que os atuais. Mesmo assim, ainda nos dias de hoje, existem complicações no uso desta terapêutica, tais como:

Hiperglicemia / cetoacidose

Aumentos importantes das taxas de glicemia podem ser observados sempre que houver interrupção total ou parcial do fluxo de insulina. Essa interrupção pode ocorrer se a cânula do subcutâneo dobrar ou obstruir (figura 8), se a insulina do reservatório acabar, se o paciente esquecer-se de ligar ou conectar a bomba ou se houver vazamento de insulina. Este último pode ser notado pela roupa molhada ou, ainda, por sentir o cheiro de insulina.

 

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Figura 8 – Cânula do subcutâneo com dobra, prejudicando o fluxo de insulina

 

Como esses equipamentos utilizam insulina ultrarrápida, quando a infusão de insulina cessa, ocorre rápida elevação da glicemia, podendo levar a quadros de cetoacidose diabética. Esses quadros podem ser prevenidos, se a pessoa que usa a bomba fizer medições freqüentes da glicemia e corrigir alterações glicêmicas sempre que ocorrerem.

O paciente deve saber que hiperglicemias inexplicáveis e mantidas, a despeito de correções, são uma indicação de interrupção da liberação de insulina, mesmo que a bomba não tenha dado o alerta de obstrução ("no delivery") e que, por isso, o conjunto de infusão deve ser trocado e a insulina ultrarápida deve ser aplicada com caneta ou seringa no mesmo momento da troca do conjunto. A frequência de cetoacidose é igual a dos pacientes em outras terapias, embora pareça haver uma leve vantagem a favor do uso da bomba de infusão de insulina (13). Entretanto, a cetoacidose pode ser prevenida com a educação dos pacientes e de seus familiares e a medida frequente das glicemias, principalmente em situações de crise, como infecções, estresse ou quando o paciente estver se sentindo mal ou estiver apresentando indicios de desconpensação glicemica.

Infecções de pele

Infecções de pele, embora raras, podem ocorrer no local da colocação do cateter devido à falta de cuidados na assepsia do local de aplicação ou de limpeza das mãos. Podem aparecer desde uma pequena ferida infeccionada a grandes abscessos, dependendo da extensão da contaminação e do estado de saúde do paciente. Geralmente, antibióticos sistêmicos resolvem e raramente é necessário associar drenagens nestes casos.

Falhas das bombas

São raras, mas podem ocorrer. As bombas têm inúmeros mecanismos de autocontrole e alarmes que detectam as falhas imediatamente. Quando é detectado um problema, a bomba aciona um alarme e pode interromper o fornecimento de insulina por medida de segurança. A falha da bateria, embora muito rara, também pode ocorrer, sendo sinalizada pelos sensores da bomba. Assim, os usuários devem ter sempre insulina disponível, para ser aplicada via caneta ou seringa, e pilhas ou baterias extras caso haja qualquer interrupção no funcionamento da bomba, especialmente em viagens.

Outro problema que pode ocorrer mais frequentemente é o de sub-oclusão do cateter, o que leva a aumento da glicemia muitas vezes a valores elevados, podendo chegar a valores maiores do que 600 mg/dL. As novas bombas Accu-Chek Combo® possuem um sistema que detectaria o aumento de pressão dentro do cateter e teoricamente diminuiriam as chances de estes episódios serem percebidos mais tardiamente.

Hipoglicemia

Embora ocorra, é muito menos frequente do que durante a terapia intensiva (MID). Seus riscos podem ser diminuídos com medidas freqüentes da glicemia, principalmente antes das refeições, de madrugada e antes de dirigir. Erros de dose de bolus de refeição e de correção são causas freqüentes de hipoglicemias. Pacientes com hipoglicemia assintomática parecem se beneficiar da terapêutica com bomba de infusão, apresentando menos episódios desta complicação após o inicio de seu uso. Tal benefício é observado principalmente com o uso das modernas bombas inteligentes, já existentes no Brasil, e que possuem os softwares internos que levam em conta a insulina remanescente e que impedem o empilhamento de doses de insulina, frequente nos pacientes em uso de MDI.

Outras complicações

A grande complicação do tratamento é a falha humana, quando o usuário da bomba acredita que seu uso, por si só, vai controlar o diabetes. São indispensáveis: quatro ou mais medidas diárias de glicemia capilar; o cálculo correto dos carboidratos; a troca rotineira dos descartáveis e da insulina, etc. Nestes casos, é comum ver um paciente que, apesar de usuário de bomba, apresenta um controle glicêmico insatisfatório, com níveis de A1C muitas vezes acima de 10%.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

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