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Módulo 4 - Tratamento do Diabetes: Abordagens Farmacológicas e Cirúrgicas

Módulo 4 - Tratamento do Diabetes: Abordagens Farmacológicas e Cirúrgicas (19)

 

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Dr. Walter José Minicucci

> Mestre em Medicina pela UNICAMP
> Presidente da SBD
> Médico assistente da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia UNICAMP

 

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Dra. Solange Travassos de F. Alves

> Mestre e Doutora em Medicina pela UFRJ
> Pesquisadora do Serviço de Diabetes do IEDE

 

 

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INTRODUÇÃO

As bombas de insulina começaram a ser utilizadas no tratamento do Dm1 a partir do final dos anos 70(1), como recurso para se obter e manter um controle rígido dos níveis glicêmicos (2). A terapia é a que mais se aproxima da fisiologia normal, proporcionando uma liberação contínua de insulina ao longo das 24 horas, e ainda a liberação de pulsos (bolus) de insulina, no horário das refeições ou para corrigir uma hiperglicemia.

A bomba de insulina é um dispositivo mecânico, com comando eletrônico, do tamanho de um cartão de crédito, de aproximadamente 3 cm de espessura e que contém um reservatório com cerca de 300 unidades de insulina, que é injetada no tecido celular subcutâneo através de uma cânula inserida no abdômen ou em outros locais recomendados para a aplicação (figuras 1 e 2).

 

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Figura 1 e 2 – Cânula subcutânea inserida no braço e no abdômen

 

A maioria dos dispositivos ainda é, basicamente, uma seringa preenchida com insulina, operada a pilha e que tem um pequeno motor que empurra um parafuso que avança segundo uma programação previa ou no momento da liberação de um bolus (3) (figura 3).

 

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Figura 3 – Esquema operacional de uma bomba de insulina

 

A bomba de insulina deve ser usada ao longo das 24 horas, a maioria não é à prova de água, devendo ser desconectada durante o banho.Seus componentes descartáveis são: o reservatório de insulina, o conjunto de infusão e as baterias ou pilhas.

Os cateteres são inseridos com a ajuda de uma agulha guia, a qual é descartada após a aplicação, permanecendo no subcutâneo do paciente apenas uma cânula de teflon. Existem cânulas para aplicação com inclinação de 90º e 45º, as quais podem ser inseridas com e sem o uso de aplicadores (figuras 4 e 5).

 

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Figura 4 e 5 – Cateter 90º e Cateter 45º

 

A Cânula do subcutâneo, também chamada de cateter, é trocada a cada três dias e o restante do conjunto de infusão e o reservatório, geralmente, a cada seis dias.

Os análogos de insulina Lispro (Humalog®), Aspart (NovoRapid®) ou Glulisina (Apidra®) são mais indicados para uso nas bombas de infusão, pois causam menos hipoglicemias do que a insulina Regular (4, 5, 6). Importante lembrar que estes análogos têm curta duração.  Assim, se o paciente ficar mais do que 2 horas sem o uso da bomba, provavelmente, ocorrerá elevação da glicemia causada pela diminuição do nível sérico de insulina. Caso o paciente não recoloque o equipamento ou aplique insulina com caneta ou seringa a hiperglicemia pode evoluir para um quadro de cetoacidose diabética.

 

2
INSULINA BASAL

As bombas de insulina permitem dois tipos de liberação do hormônio: a infusão basal e os "bolus" (de refeição e corretivo). O basal é pré-programado pela equipe de profissionais de saúde e geralmente representa de 40% a 60 % da dose total diária de insulina. A maioria das bombas de insulina permite ao usuário programar diferentes taxas de insulina basal, de modo a ajustar a liberação de insulina a diferentes estilos de vida ou a condições fisiológicas como o fenômeno do alvorecer e o fenômeno do entardecer, bem como a acomodar as necessidades variáveis de insulina durante todo o período de 24 horas.

A liberação de insulina basal pode ser constante ou variável, podendo ser dividida em diferentes basais ao longo do dia, adaptando-se às necessidades do paciente (7). Por exemplo, podemos programar um basal menor no início da madrugada para reduzir o risco de hipoglicemia e aumentar a infusão de insulina próximo do amanhecer para evitar o "Dawn phenomenon". O mais fácil é começar com 1 ou 2 basais e ir ajustando conforme a necessidade. Geralmente são necessárias até três ou quatro taxas basais distintas.

A taxa basal inicial é determinada da seguinte maneira: Soma-se o total de insulina usado nos dias anteriores à instalação e calcula-se a média diária. A seguir, desconta-se de 15 a 25% da dose total e divide-se por dois. O total obtido é distribuído pelas 24 horas.

 

 

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INSULINA EM BOLUS

Doses em bolus devem ser administradas pelo usuário antes das refeições, com base nos níveis de glicemia, no consumo de carboidratos e no nível de atividade física. Um bolus suplementar, também conhecido como bolus de correção, deve ser administrado para controlar níveis inadequadamente altos de glicemia.

Os bolus de refeição (BR) são liberados pelo paciente de acordo com a quantidade de carboidratos que será ingerida naquela refeição e, em média, usa-se uma unidade de insulina para cada 5 a 20 gramas de carboidrato. Já o bolus corretivo (BC) é usado para corrigir a hiperglicemia e leva em conta a sensibilidade à insulina, que é individual. A sensibilidade à insulina determina quantos mg% de glicose são "metabolizados" por uma unidade de insulina.

 

 

Atualmente no Brasil são comercializadas as bombas Paradigm® 715 e 722 fabricadas pela empresa Medtronic e os modelos Accu-Chek Spirit® e Accu-Chek Combo® da empresa Roche (figura 6). O sistema de infusão Accu-Chek Combo®, é composto de uma bomba de infusão de insulina e um equipamento do tamanho de um glicosímetro, que além de poder medir a glicose capilar como um glicosimetro tambem funciona como controle remoto da bomba de insulina. O modelo Paradigm® 722 pode ser utilizado em conjunto com o sensor de monitorização contínua da glicemia em tempo real, promovendo melhora dos níveis de A1c na dependência da frequência de uso do sensor (8).

No início de 2014 foi aprovada pela ANVISA a Paradigm VEO®, a primeira bomba de insulina integrada com monitorização contínua da glicose que conta com um dispositivo automático para suspender a oferta de insulina em caso de hipoglicemia. O resultado do estudo ASPIRE In-Home, publicado no The New England Journal of Medicine em junho de 2013 demonstrou que tal recurso reduz a ocorrência de hipoglicemia noturna em cerca de 30%, abreviando o tempo de permanência em níveis de glicemia abaixo de 70mg/dl em 37,5%.  A Suspensão Automática de Insulina é um passo fundamental para o desenvolvimento do pâncreas artificial (9).

Assista aos vídeos com a preparação de dois sistemas de infusão disponíveis no Brasil (vídeos 1 e 2).

Vídeo 1 - Preparando o sistema de infusão (ACCU-CHEK® Combo)

Vídeo 2 - Preparando o sistema de infusão (Paradigm®)

 

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Figura 6 – Bombas de insulina disponíveis no Brasil

 

Nos Estados Unidos e na Europa já existem as Patch Pumps. Esses equipamentos são compostos por um dispositivo descartável, que adere à pele e contém insulina suficiente para 2 ou 3 dias e por outro aparelho semelhante a um palm que controla a infusão de insulina e calcula a dose dos bolus. As patch pumps não utilizam fios para conexão (comunicação Wireless) e podem ser utilizadas na água (figura 7).

 

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Figura 7 – Patch pump - Omnipod

 

Na última década, houve uma importante evolução na tecnologia utilizada nos sistemas de infusão. Os dispositivos modernos ("smart pumps") são capazes de calcular a dose da insulina a ser injetada na forma de bolus, sendo importante frizar que tanto a quantidade de carboidratos ingerida quanto a medição da glicemia devem ser inseridas no equipamento para que os cálculos sejam realizados. A exemplo da possibilidade de se programar basais diferentes ao longo das 24h, também é possível utilizar distintos coeficientes de relação insulina/carboidrato e fatores de correção variáveis de acordo com diferentes horários do dia. Estas informações ficam armazenadas e o paciente apenas informa qual a quantidade de carboidratos que será consumida e o valor da glicemia do momento, que a bomba calculará a dose de insulina que deverá ser enviada. O cálculo da insulina residual e a correção automática da dose de insulina do bolus a ser liberado são facilitadores importantes da terapia e ampliam suas indicações. Assim, estas bombas "inteligentes", quando adequadamente programadas, podem recomendar ao usuário as doses de insulina com base nos níveis correntes de glicemia, na previsão da ingestão alimentar, nos níveis de insulina circulantes e em outros fatores como atividade física, doença intercorrente e fase do ciclo menstrual (10).

Assista ao vídeo sobre a utilização de equipamentos inteligentes (vídeo 3).

Vídeo 3 - Manuseio das bombas de insulina

Outra importante característica das bombas é a possibilidade de se alterar a forma e a duração do bolus de alimentação, utilizando esquemas de "onda quadrada" ou "onda dupla" para se adequar à quantidade e aos tipos de alimentos ingeridos. No esquema de bolus estendido (ou quadrado), uma dose constante de insulina é liberada durante algumas horas, segundo uma programação prévia, enquanto que no esquema de bolus bifásico (ou de onda dupla) primeiro se libera uma dose de insulina com a refeição e a seguir a dose restante. Essa dose geralmente corresponde a cerca de 50% da dose total necessária, sendo que os 50% restantes são liberados sob a forma de um bolus estendido, durante as próximas horas. Esta opção é utilizada para prevenir o aumento tardio da glicose causado por refeições mistas e com alto teor de gorduras. O bolus bifásico pode ajudar a manter a glicemia controlada em pizzarias e o bolus estendido pode ser uma boa opção para festas. Existe um benefício adicional na contagem das proteínas e das gorduras, entretanto a complexidade do tratamento aumenta consideravelmente.

 

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VANTAGENS DA TERAPIA COM BOMBA DE INFUSÃO DE INSULINA

Entre as vantagens farmacocinéticas do uso da bomba de insulina versus a terapia com múltiplas doses de insulina (MDI), destacamos:

O uso somente de análogos de insulina de ação ultrarrápida - causando absorção mais previsível que a das insulinas NPH ou mesmo do que a da insulina glargina(7); Não há praticamente depósito de insulina subcutâneo e utiliza-se um só local de aplicação a cada dois a três dias, reduzindo a variabilidade na absorção causada pela rotação dos locais de aplicação. Adicionalmente, a programação da liberação de insulina, ao longo das 24 horas, simula a função do pâncreas normal. Ademais, o uso de bomba de infusão reduz as variações glicêmicas ao longo do dia e a necessidade de insulina diária em até 20%%. (3,11)

Além dos benefícios acima indicados, as bombas de insulina são muito precisas. Elas liberam a quantidade exata programada, até mesmo doses muito pequenas, como 0,05 Unidades/hora, e até se pode programar a não liberação de insulina por algumas horas. Também é possível aumentar ou reduzir, temporariamente, a infusão de insulina, como no caso de infecções e durante a atividade física, usando basais temporarios ou outros basais que ficam armazenados na memoria da bomba. A possibilidade de redução ou mesmo interrupção momentânea da oferta de insulina facilita muito a prevenção e o tratamento das hipoglicemias. Assim é possível alcançar um melhor controle glicêmico, com menos hipoglicemias(12), inclusive assintomáticas(13), com consequente melhora importante da qualidade de vida.

 

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INDICAÇÕES PARA O USO DA BOMBA DE INFUSÃO DE INSULINA

Sabe-se que o controle adequado do diabetes mellitus é capaz de reduzir ou, pelo menos, de postergar o desenvolvimento de complicações crônicas associadas à doença. Entretanto, na atualidade, a maioria dos pacientes ainda não consegue atingir a meta de controle glicêmico e está sujeita a apresentar complicações micro e macrovasculares graves e de alto custo financeiro e social. Tanto a bomba de infusão de insulina quanto à terapêutica de MDI são meios efetivos para se implementar o manejo intensivo do diabetes, com o objetivo de chegar a níveis glicêmicos quase normais e obter um estilo de vida mais flexível (2).

A terapia com bomba de infusão de insulina é tão segura quanto à terapia de Múltiplas Doses de Insulina (MDI)e tem vantagens sobre ela, sobretudo em pacientes com hipoglicemias freqüentes (12), com um fenômeno do alvorecer importante, com gastroparesia, na gravidez e com um estilo de vida errático.

A Associação Americana de Diabetes (ADA) sugere que todas as pessoas motivadas e com desejo de assumir responsabilidade pelo seu autocontrole devem ser consideradas candidatas a usar a bomba de insulina. Ao contrário da recomendação da ADA, John Pickup, um dos pioneiros nos estudos com bombas de infusão, julgava que essa terapêutica deveria ser reservada para aquelas pessoas com problemas específicos, tais como crises imprevisíveis de hipoglicemia e fenômeno do alvorecer (13). Em praticamente todos os países existem diretrizes e normas para o uso de bomba de insulina. Nos Estados Unidos o seu uso ultrapassa 35% das pessoas com diabetes de tipo 1, embora em outros países o numero de pessoas em uso de bomba de infusão seja muito menor. As justificativas para este fato incluem: a falta de conhecimento das vantagens deste tipo de tratamento, as dificuldades de implementação por falta de equipes de apoio, os custos financeiros e a dificuldade de se conseguir pagamento da bomba e do seu material descartável pelas seguradoras.

No Brasil, a SBD publicou em seu Posicionamento no 6 - O papel da bomba de insulina nas estratégias de tratamento do diabetes de 2007(10) e os principais atributos de um bom candidato a terapia com bomba de insulina, listados abaixo, que ainda se aplicam nos dias de hoje. Assim como os principais requisitos e indicações para a utilização da bomba de insulina.

 

 

6
O USO DA BOMBA DE INSULINA NA GRAVIDEZ

A obtenção de um ótimo controle glicêmico é de extrema importância para reduzir o risco de complicações maternas e fetais associadas ao diabetes. A maior limitação para se atingir um rígido controle é a ocorrência de hipoglicemia, especialmente, no primeiro trimestre ou mesmo na preparação para a gravidez. A percepção da hipoglicemia parece alterada e a repetição dos episódios favorece a ocorrência de hipoglicemia grave. Por outro lado, com a evolução da gestação ocorre uma redução fisiológica da ação da insulina, resultando num aumento das necessidades de insulina no segundo e terceiro trimestres. Assim, um delicado equilíbrio deve ser atingido, evitando-se episódios de hipo e hiperglicemia. Esse controle glicêmico rígido pode ser atingido com estratégias terapêuticas que utilizam múltiplas injeções diárias de insulina ou bomba de infusão.

Ensaios clínicos randomizados não foram capazes de mostrar superioridade da bomba de insulina sobre as múltiplas picadas considerando desfechos maternos, fetais ou neonatais. Revisão sistemática, publicada em julho de 2007 pela Cochrane Collaboration (14), concluiu que as evidências atualmente disponíveis não permitem afirmar a superioridade da bomba de insulina em relação ao esquema de múltiplas injeções diárias de insulina. No entanto, os grupos estudados eram pequenos para permitir a avaliação da superioridade de um ou outro tratamento e questões como o gerenciamento da doença e qualidade de vida nunca foram avaliados, sendo estas duas questões da maior importância para os pacientes (15). Adicionalmente, a monitorização contínua da glicemia em tempo real tem um papel promissor no estudo do metabolismo da glicose durante a gravidez e na melhora dos resultados materno-fetais das gestações complicadas pelo diabetes. 

 

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USO DE BOMBA DE INSULINA EM CRIANÇAS

As vantagens farmacocinéticas das bombas citadas anteriormente são especialmente úteis na infância e adolescência. Diversas situações comuns nessas faixas etárias, como: a falta de regularidade na alimentação e na prática de atividade física, a maior freqüência de infecções virais, a dificuldade no reconhecimento de episódios hipoglicêmicos e a perda da precisão na administração de doses baixas de insulina, são mais facilmente manejadas com a terapia de infusão contínua. A possibilidade de redução ou mesmo interrupção da oferta de insulina, exclusiva deste tipo de terapia, facilita a prevenção e o tratamento das hipoglicemias e consequentemente reduz a ansiedade dos pais e cuidadores. Assim, o uso do sistema de infusão de insulina permite reduzir as restrições alimentares e melhorar o controle glicêmico nesta população, diminuindo o risco de hipoglicemia e melhorando a qualidade de vida, tornando-se uma opção terapêutica importante para este grupo de pacientes(16).

Segundo Kaufman, essa terapêutica deve ser considerada uma alternativa viável em crianças de qualquer idade(17).

Abaixo listamos as indicações da Academia Americana de Pediatria para o uso desta terapêutica em crianças(18).

 

 

8
OUTRAS INDICAÇÕES PARA O USO DA BOMBA DE INSULINA

A bomba de insulina está se tornando uma modalidade cada vez mais frequente de tratamento dos casos mais graves e de mais difícil controle glicêmico, com foco primário no diabetes tipo 1. Outras indicações citadas para o uso da bomba de insulina incluem a dificuldade para normalização da glicemia mesmo com monitorização intensiva em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2)(19,20), pobremente controlados com esquemas de duas ou mais aplicações de insulina.

Estudos recentes demonstram que a terapia com bomba de insulina, com a utilização de análogos ultrarrápidos de insulina, não apenas melhora o controle glicêmico, mas também reduz a frequência de hipoglicemia severa, em comparação com os esquemas de múltiplas injeções diárias (MID). O custo da terapia com bomba de insulina pode ser um obstáculo importante, razão pela qual a opção por sua utilização deve necessariamente levar em conta o poder aquisitivo do paciente. As instituições públicas e privadas de atenção ao portador de diabetes devem proporcionar cobertura para esta modalidade terapêutica em pacientes com efetiva e comprovada necessidade médica em relação ao uso da bomba.  A segurança e a eficácia do uso da bomba de insulina são altamente dependentes da seleção adequada do paciente, de seu nível de educação em diabetes, sua adesão às recomendações terapêuticas e, ainda do nível técnico e competência da equipe multidisciplinar responsável por seu atendimento (10).

 

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POSSÍVEIS COMPLICAÇÕES RESULTANTES DO USO DA BOMBA DE INSULINA

Vários trabalhos mostram aumento das complicações em pacientes em uso de terapia com bomba de infusão de insulina, quando comparados com terapia com MID e terapia convencional, tais como: infecção dos locais de aplicação, cetoacidose e coma hipoglicêmico (21,22). No entanto, é importante salientar que muitos destes trabalhos são anteriores á década de 1990, quando as bombas de infusão eram menos sofisticadas, com mecanismos de controles internos de qualidade inferior, com menor tecnologia e com cateteres e agulhas menos desenvolvidos do que os atuais. Mesmo assim, ainda nos dias de hoje, existem complicações no uso desta terapêutica, tais como:

Hiperglicemia / cetoacidose

Aumentos importantes das taxas de glicemia podem ser observados sempre que houver interrupção total ou parcial do fluxo de insulina. Essa interrupção pode ocorrer se a cânula do subcutâneo dobrar ou obstruir (figura 8), se a insulina do reservatório acabar, se o paciente esquecer-se de ligar ou conectar a bomba ou se houver vazamento de insulina. Este último pode ser notado pela roupa molhada ou, ainda, por sentir o cheiro de insulina.

 

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Figura 8 – Cânula do subcutâneo com dobra, prejudicando o fluxo de insulina

 

Como esses equipamentos utilizam insulina ultrarrápida, quando a infusão de insulina cessa, ocorre rápida elevação da glicemia, podendo levar a quadros de cetoacidose diabética. Esses quadros podem ser prevenidos, se a pessoa que usa a bomba fizer medições freqüentes da glicemia e corrigir alterações glicêmicas sempre que ocorrerem.

O paciente deve saber que hiperglicemias inexplicáveis e mantidas, a despeito de correções, são uma indicação de interrupção da liberação de insulina, mesmo que a bomba não tenha dado o alerta de obstrução ("no delivery") e que, por isso, o conjunto de infusão deve ser trocado e a insulina ultrarápida deve ser aplicada com caneta ou seringa no mesmo momento da troca do conjunto. A frequência de cetoacidose é igual a dos pacientes em outras terapias, embora pareça haver uma leve vantagem a favor do uso da bomba de infusão de insulina (13). Entretanto, a cetoacidose pode ser prevenida com a educação dos pacientes e de seus familiares e a medida frequente das glicemias, principalmente em situações de crise, como infecções, estresse ou quando o paciente estver se sentindo mal ou estiver apresentando indicios de desconpensação glicemica.

Infecções de pele

Infecções de pele, embora raras, podem ocorrer no local da colocação do cateter devido à falta de cuidados na assepsia do local de aplicação ou de limpeza das mãos. Podem aparecer desde uma pequena ferida infeccionada a grandes abscessos, dependendo da extensão da contaminação e do estado de saúde do paciente. Geralmente, antibióticos sistêmicos resolvem e raramente é necessário associar drenagens nestes casos.

Falhas das bombas

São raras, mas podem ocorrer. As bombas têm inúmeros mecanismos de autocontrole e alarmes que detectam as falhas imediatamente. Quando é detectado um problema, a bomba aciona um alarme e pode interromper o fornecimento de insulina por medida de segurança. A falha da bateria, embora muito rara, também pode ocorrer, sendo sinalizada pelos sensores da bomba. Assim, os usuários devem ter sempre insulina disponível, para ser aplicada via caneta ou seringa, e pilhas ou baterias extras caso haja qualquer interrupção no funcionamento da bomba, especialmente em viagens.

Outro problema que pode ocorrer mais frequentemente é o de sub-oclusão do cateter, o que leva a aumento da glicemia muitas vezes a valores elevados, podendo chegar a valores maiores do que 600 mg/dL. As novas bombas Accu-Chek Combo® possuem um sistema que detectaria o aumento de pressão dentro do cateter e teoricamente diminuiriam as chances de estes episódios serem percebidos mais tardiamente.

Hipoglicemia

Embora ocorra, é muito menos frequente do que durante a terapia intensiva (MID). Seus riscos podem ser diminuídos com medidas freqüentes da glicemia, principalmente antes das refeições, de madrugada e antes de dirigir. Erros de dose de bolus de refeição e de correção são causas freqüentes de hipoglicemias. Pacientes com hipoglicemia assintomática parecem se beneficiar da terapêutica com bomba de infusão, apresentando menos episódios desta complicação após o inicio de seu uso. Tal benefício é observado principalmente com o uso das modernas bombas inteligentes, já existentes no Brasil, e que possuem os softwares internos que levam em conta a insulina remanescente e que impedem o empilhamento de doses de insulina, frequente nos pacientes em uso de MDI.

Outras complicações

A grande complicação do tratamento é a falha humana, quando o usuário da bomba acredita que seu uso, por si só, vai controlar o diabetes. São indispensáveis: quatro ou mais medidas diárias de glicemia capilar; o cálculo correto dos carboidratos; a troca rotineira dos descartáveis e da insulina, etc. Nestes casos, é comum ver um paciente que, apesar de usuário de bomba, apresenta um controle glicêmico insatisfatório, com níveis de A1C muitas vezes acima de 10%.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Saudek CD. novel forms of insulin delivery. Endocrinol Metabol Clin north Am. 1997; 26:599-610.
  2. Pickup J, Mattock M, Kerry S. Glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion compared with intensive insulin injections in patients with type 1 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2002;324(7339): 705.
  3. John Pickup em Insulin Pump Therapy and Continuous Glucose Monitoring, Oxford Diabetes Library cap 1 pag 4 –Oxford University Press, 2009.
  4. Renner R, Pfutzner A, Trautmann M, et al. Use of insulin lispro in continuous subcutaneous insulin infusion treatment. Results of a multicenter trial. German Humalog-CSII Study Group. Diabetes Care. 1999; 22(5): 784-8.
  5. Schmauss S, Konig A, landgraf R. Human insulin analogue [lYS(B28), PRO(B29)]: the ideal pump insulin? Diabet Med. 1998; 15(3): 247-9.
  6. Melki V, Renard E, lassmann-Vague, et al. Improvement of HbA1c and blood glucose stability in IDDM patients treated with lispro insulin analog in external pumps. Diabetes Care. 1998; 21(6): 977-82.
  7. Bode BW, Tamborlane WV, Davidson PC. Insulin pump therapy in the 21st century: strategies for successful use in adults, adolescents, and children with diabetes (Review). Postgrad Med. 2002; 111: 69-77.
  8. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, et al. Effectiveness of Sensor-Augmented Insulin-Pump Therapy in Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2010;363:311-20.
  9. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, et al. Threshold-Based Insulin-Pump Interruption for Reduction of Hypoglycemia. N Engl J Med 2013; 369:224-232.
  10. Minicucci W, Figueiredo Alves ST, Araújo LR, Pimazoni-Netto A. O papel da bomba de insulina nas estratégias de tratamento do diabetes. Posicionamento Oficial SBD 2007 nº 6. Rev Bras Med. 2007;Supp 6.
  11. Weissberg-Benchell J, Antisdel-Lomaglio J, Seshadri R. Insulin pump therapy: a meta-analysis. Diabetes Care. 2003;26(4): 1079-87.
  12. Bode BW, Steed RD, Davidson PC. Reduction in severe hypoglycemia with long-term continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetes. Diabetes Care. 1996;19:324-7.
  13. Pickup J, Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes (review). Diabetes Care. 2002;25: 593-8.   
  14. Farrar D, Tuffnell DJ, West J. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections of insulin for pregnant women with diabetes. Cochrane Database Syst Rev. 2007.
  15. de Valk HW, Visser GH. Insulin during pregnancy, labour and delivery. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011 Feb;25(1):65-76. Epub 2010 Dec 24.
  16. MINICUCCI, Walter José. Uso de bomba de infusão subcutânea de insulina e suas indicações. Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo, v. 52,  n. 2, Mar.  2008.
  17. Kaufman FR, Halvorson M, Carpenter S, Devoe D, Pitukcheewanont P. View 2: insulin therapy in young children with diabetes. Diabetes Spectrum. 2001;14(2).
  18. Eugster, EA. Et al. Position Statement: Continuous Subcutaneous Insulin Infusion in Very Young Children With Type 1 Diabetes. American Academy of Pediatrics. Pediatrics 118:e1244-e1249, DOI: 10.1542/ peds.2006-0662. Disponível em: http://pediatrics.aappublications.org/cgi/reprint/118/4/e1244. Acesso em: 29 de janeiro de 2011. 
  19. Parkner et al. Insulin and glucose profiles during CSII and long acting insulin. Diabetic Medicine 25, 585-591.
  20. Labrousse-Lhermine Longer term treatment CSII in type 2 diabetes. Diabetes and Metabolism 33 (2007) 253-260.
  21. Mecklenburg RS, Benson EA, Benson JW Jr, Fredlund PN, Guinn T, Metz RJ, et al. Acute complications associated with insulin infusion pump therapy: report of experience with 161 patients. JAMA. 1984;252:3265-9.
  22. Chantelau E, Lange G, Sonnenberg GE, Berger M. Acute cutaneous complications and catheter needle colonization during insulin pump therapy. Diabetes Care. 1987;10:478-82.

 

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Dr. Balduino Tschiedel

> Médico Endocrinologista do Instituto da Criança com Diabetes, Grupo Hospitalar Conceição, Porto Alegre, RS
> Mestre em Genética pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
> Especialista em Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM)
> Diretor-Presidente do Instituto da Criança com Diabetes, Porto Alegre, RS

 

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Dra. Márcia Puñales

> Médica Endocrinologista Pediátrica do Instituto da Criança com Diabetes e do Hospital da Criança Conceição, Grupo Hospitalar Conceição, Porto Alegre, RS
> Mestre e Doutora em Ciências Médicas: Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
> Especialista em Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM)
> Especialização em Endocrinologia Pediátrica pela Unidade de Endocrinologia Pediátrica (UEP), Universidade Federal do Paraná (UFPR)

 

Os benefícios alcançados, em longo prazo, com um controle metabólico mais rigoroso na prevenção e na redução das complicações crônicas do diabetes mellitus (DM) foram inicialmente estabelecidos tanto no DM tipo 1 (DM1) quanto no DM tipo 2 (DM2) a partir dos estudos prospectivos Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e United Kingdom Prospective Study Survey (UKPDS). No entanto, diferentes estudos têm demonstrado a dificuldade na manutenção do controle mais intensivo ao longo dos anos de evolução da doença, sendo evidenciados níveis de hemoglobina glicada A1c acima de 7,0% em 81-87% dos indivíduos da coorte do estudo DCCT e acima de 7,5% em 74% dos indivíduos da coorte no Reino Unido.

O objetivo do tratamento do DM1 é mimetizar a secreção endógena de insulina da célula beta-pancreática e manter as glicemias ao longo do dia dentre os limites da normalidade, evitando os episódios hipoglicêmicos e a ampla variabilidade da glicemia. As metas da glicemia e A1c recomendadas pelas diferentes associações (American Diabetes Association (ADA), American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) e sociedades (Sociedade Brasileira de Diabetes, SBD) estão descritas na tabela abaixo:

 

 

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ESQUEMAS DE INSULINIZAÇÃO

Diferentes esquemas terapêuticos têm sido utilizados ao longo dos anos no manejo dos indivíduos com DM1. No entanto, o tratamento insulínico e as metas glicêmicas devem ser individualizadas, considerando a idade do paciente, história de hipoglicemias, principalmente noturnas e despercebidas, nível sócio-econômico e/ou intelectual, hábitos e estilo de vida, prática de atividade física, contagem de carboidratos, presença de comorbidades ou doenças macrovasculares severas.

Na prática, o tratamento com insulina deve incluir a reposição de insulina basal, que evita a lipólise e a liberação hepática de glicose no período interdigestivo, de insulina prandial (bolus refeição) e doses complementares de insulina para corrigir as hiperglicemias pré-prandiais e/ou interalimentares (bolus correção).

O tratamento insulínico no DM1 classicamente divide-se em tratamento convencional ou intensivo. No esquema convencional, utiliza-se uma a duas aplicações ao dia da insulina NPH associada ou não à insulina regular ou ultrarrápida. Devido ao perfil farmacocinético da insulina NPH, o esquema terapêutico convencional não mimetiza o padrão de secreção normal de insulina basal, podendo ocasionar episódios de hipoglicemia no seu pico de ação e de hiperglicemia 10-14 horas após a sua administração.Além disso, após o estudo DCCT ficou nítido que essa forma de tratamento, além de não mimetizar a insulinemia fisiológica, não consegue manter as glicemias pré e pós-prandiais e a A1C dentro de metas recomendadas.

O tratamento intensivo com esquema basal-bolus tem sido recomendado como ideal para insulinização de indivíduos com DM1. O esquema basal-bolus, seja com múltiplas aplicações de insulina ao dia (três ou mais aplicações de insulina ao dia, de duas insulinas com diferentes tempos de ação), seja com sistema de infusão contínua de insulina (SICI ou bomba de insulina) possibilita um melhor controle glicêmico. Estudos têm demonstrado que o controle metabólico (A1c) obtido com o uso do sistema de infusão continua é discretamente superior ao obtido com as múltiplas doses, no entanto, ambos os métodos são adequados e eficazes.  Entretanto, a principal vantagem do SICI em relação ao esquema de múltiplas doses é a redução dos eventos hipoglicêmicos graves. 

O esquema intensivo de tratamento com múltiplas aplicações ao dia pode ser obtido através da aplicação da insulina NPH (duas a quatro vezes ao dia): antes do desjejum e ao deitar; ou antes do desjejum, almoço e ao deitar; ou antes do desjejum, almoço, jantar e ao deitar) ou insulina glargina (uma vez ao dia: antes do desjejum ou almoço ou jantar ou ao deitar) ou insulina  detemir (uma ou duas vezes ao dia: antes do desjejum e/ou jantar e/ou ao deitar) associada à insulina de ação rápida (regular) administrada meia hora antes das principais refeições ou de ação ultrarrápida (lispro, asparte ou glulisina) administrada antes das principais refeições ou até mesmo logo após as refeições, em crianças pequenas que não ingerem a quantidade total do carboidrato programada da dieta. Recentemente foi lançada no mercado brasileiro a insulina degludeca, insulina basal de longa duração, que poderá ser administrada uma vez ao dia associada à insulina regular ou análogos de insulina de ação ultrarrápida.

A forma clássica de tratamento intensivo é a aplicação da insulina NPH em duas doses diária, aplicando-se em torno de 70% pela manhã e 30% ao deitar, associada a três aplicações diárias de insulina de ação rápida ou ultrarrápida. Em esquema de três aplicações de NPH ao dia, administra-se em torno de 50% da dose de insulina total pela manhã (70% NPH e 30% rápida ou ultrarrápida), aproximadamente 25% no almoço (60% NPH e 40% rápida ou ultrarrápida) e o restante 25% ao deitar. Em esquema de quatro aplicações ao dia, aplica-se em torno de 30% da dose pela manhã (70% NPH e 30% rápida ou ultrarrápida), aproximadamente 30% no almoço (60% NPH e 40% rápida ou ultrarrápida), 20% no jantar (90% NPH e 10% rápida ou ultrarrápida) e os 20% restante ao deitar (somente NPH), aproximadamente 0,2U/Kg.

A substituição da insulina NPH pela insulina glargina é realizada através da redução da dose da insulina basal em 20%, sendo posteriormente ajustada conforme o resultado da glicemia de jejum. A substituição da insulina NPH pela insulina detemir não requer diminuição da dose da insulina previamente utilizada, porém pode necessitar duas aplicações ao dia.

O tratamento intensivo constitui hoje a principal forma de tratamento e aliada à terapia nutricional com contagem de carboidratos, prática de atividade física regular e planejada e automonitorização, complementam o tratamento, cujo objetivo principal é alcançar o bom controle metabólico, postergar as complicações crônicas advindas de um mau controle e evitar as hipoglicemias, principalmente as mais graves, noturnas e despercebidas.

 

2
DOSE DE INSULINA E TITULAÇÃO

mod-4-cap-5-imagem-lA dose de insulina total recomendada em indivíduos com DM1 recém diagnosticado ou logo após o diagnóstico do episódio de cetoacidose varia de 0,5 a 1,0U/Kg/dia. No entanto, frequentemente, doses maiores de insulina têm sido descritas como necessárias para a recuperação do equilíbrio metabólico. Essa dose depende da idade, peso corporal, estadio puberal, duração e fase do diabetes, estado do local de aplicação de insulina, ingestão de alimentos e sua distribuição, resultados da automonitorização e A1c, rotina diária e das intercorrências (infecções e dias de doença). Na fase de remissão parcial, a dose total de insulina diária utilizada é geralmente < 0,5U/Kg/dia e posteriormente, passada essa fase, a necessidade diária de insulina aumenta para 0,7 a 1,0U/Kg/dia em pré-púberes, podendo alcançar de 1,0 a 2,0U/Kg/dia na puberdade ou de 1,2 a 1,5U/Kg/dia em situações de estresse físico ou emocional.

Após a fase inicial de insulinização, geralmente nos primeiros seis meses, pode ocorrer um período de normalização das glicemias, conhecido como fase de "lua-de-mel", no qual se recomenda reduzir a dose de insulina total administrada, para evitar os eventos hipoglicêmicos. Nessa fase, recomenda-se manter pequenas doses de insulina, sem a suspensão total, já que esse período pode durar de algumas semanas a meses.

A titulação da dose de insulina diária é realizada a partir da glicemia de jejum e dos resultados das glicemias capilares ao longo do dia, pré e pós-prandiais. A dose da insulina NPH ao deitar é reajustada de acordo com os resultados da glicemia do desjejum inicialmente e as demais doses pelos resultados pré-prandiais, podendo ser ajustada a cada três ou quatro dias. Os ajustes da dose da insulina glargina ou detemir devem ser realizados através do resultado da glicemia do desjejum e pelo menos a cada cinco a sete dias.

O ajuste das insulinas de ação rápida ou ultrarrápida é realizado através do resultado da glicemia duas horas pós-prandial, considerando o fator de sensibilidade individual e a contagem de carboidratos. Esse método considera que, em um indivíduo sem diabetes, com peso e composição corporais normais, aproximadamente 25U de insulina chegam diariamente ao sistema porta, sendo 40 a 50% de forma rápida (em picos ou bolus) e 50 a 60% gradualmente.

No esquema terapêutico basal-bolus, utiliza-se uma insulina basal e doses de insulina de ação rápida ou ultrarrápida como bolus correção (glicemia capilar do momento (GCM) menos a meta glicêmica desejada (MGC) dividida pelo fator de sensibilidade (FS) individual ou esquema fixo) adicionado ao bolus refeição, utilizando-se a razão insulina/carboidrato a fim de realizar a contagem de carboidratos. Inicia-se o processo da contagem através do cálculo da razão insulina/carboidrato, com a regra que consiste em dividir 500 pela quantidade de insulina aplicada por dia ou considerando o peso corporal e, de maneira geral, utiliza-se a relação de aproximadamente uma unidade de insulina rápida ou ultrarrápida para 25 a 30g de carboidrato para crianças, 10 a 20g para adolescentes e 8 a 12g de carboidrato para adultos. O FS e a razão insulina/carboidratos devem ser ajustados e individualizados de acordo com os resultados das glicemias 2h glicemias pós-prandiais, podendo ser diferentes em cada refeição (desjejum, almoço, lanche, jantar e ceia), dias de atividade física, dias de doença e estadio puberal.

Quando o plano alimentar for o convencional ou o paciente não realizar contagem de carboidratos (independentemente do porquê), a dose de insulina regular ou ultrarrápida aplicada de acordo com o resultado da glicemia pré-prandial deve considerar tanto a correção como a quantidade de carboidratos normalmente ingerida pelo paciente, mesmo que de forma aproximada.

É importante salientar que para manter o bom controle metabólico, deve-se aplicar insulina basal e insulina bolus alimentação e correção, com o objetivo de manter os níveis da glicemia de jejum, inter-prandiais e pós-prandiais dentro de limites da normalidade.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993 Sep 30;329(14):977-86.
  2. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). Design, implementation, and preliminary results of a long-term follow-up of the Diabetes Control and Complications Trial cohort. Diabetes Care 1999 Jan;22(1):99-111.
  3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998 Sep 12;352(9131):837-53.
  4. Rewers M, Pihoker C, Donaghue K, Hanas R, Swift P, Klingensmith GJ. Assessment and monitoring of glycemic control in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes 2007 Dec;8(6):408-18.
  5. Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes Care Jan;36 Suppl 1:S11-66.
  6. Rewers M, Pihoker C, Donaghue K, Hanas R, Swift P, Klingensmith GJ. Assessment and monitoring of glycemic control in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes 2007 Dec;8(6):408-18.
  7. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes. Alvos no controle clínico e metabólico de crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1. http://diabetes.org.br 2013:104-7.
  8. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes. Avaliação do controle glicêmico. http://www.diabetes.org.br 2008:10-7.
  9. Ludvigsson J, Bolli GB. Intensive insulin treatment in diabetic children. Diabetes Nutr Metab 2001 Oct;14(5):292-304.
  10. White NH, Cleary PA, Dahms W, Goldstein D, Malone J, Tamborlane WV. Beneficial effects of intensive therapy of diabetes during adolescence: outcomes after the conclusion of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). J Pediatr 2001 Dec;139(6):804-12.
  11. Bolli GB. Insulin treatment in type 1 diabetes. Endocr Pract 2006 Jan-Feb;12 Suppl 1:105-9.
  12. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia 1999 Oct;42(10):1151-67.
  13. Pickup JC. Insulin-Pump Therapy for Type 1 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2012;366:1616-24.
  14. Heller S, Buse J, Fisher M, et al. Insulin degludec, anultra-longacting basal insulin, versus insulinglargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-BolusType 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-totargetnon-inferiority trial. Lancet 2012;379:1489–97.

 

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Dra. Rosângela Réa

> Professora e Chefe da Unidade de Diabetes do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (SEMPR)

 

Apesar da perspectiva de que novos medicamentos possam mudar esse quadro, o Diabetes Tipo 2 (DM2) ainda é considerado uma doença inexoravelmente progressiva. Isto significa que virtualmente todos os pacientes acabarão precisando de insulina para controle da glicemia, se viverem tempo suficiente. O próprio Algoritmo SBD 2014, no Capítulo Conduta Terapêutica no Diabetes Tipo 2, prevê o início da insulinoterapia quando a combinação de drogas orais com ou sem agonistas do receptor do GLP-1, não oferecer mais um controle glicêmico satisfatório.

Porém, a taxa de progressão do DM2 é bastante variável entre os indivíduos, impedindo prever com relativa precisão quantos anos após o diagnóstico a insulino-deficiência irá se instalar, ou quantos anos o indivíduo terá na ocasião. Da mesma forma, desconhece-se a importância dos fatores potenciais envolvidos na progressão da doença. As perguntas que nós fazemos continuam sendo, então: a) quando insulinizar pacientes com DM2?; b) como insulinizar estes pacientes?

Vamos começar discutindo a primeira questão:

 

1
QUANDO INSULINIZAR PACIENTES COM DM2?

Os fatores de risco para o diabetes tipo 2 são extensamente conhecidos e incluem a idade, a história familiar e o IMC, além da própria glicemia. Poucos estudos, entretanto, analisaram a taxa de progressão, embora já tenha sido demonstrado que um baixo IMC, pouca idade ao diagnóstico e baixa função de célula beta são associados com progressão mais rápida do diabetes, neste caso tanto falha da monoterapia como progressão para necessidade de insulina como tratamento.

O Estudo DIRECT foi desenhado para responder esta questão. O risco de progressão do DM2 foi associado tanto com baixo como com alto IMC, com a pouca idade ao diagnóstico, aumento de triglicerídeos e baixos níveis de HDL.

Independente de indicativos de progressão, em casos de hiperglicemia extrema (Tabela 1) a necessidade de baixar os níveis de glicemia costuma ser evidente, e a indicação de insulinoterapia é geralmente bem aceita, não só pelo médico como também pelo paciente.

 

 

Estes pacientes com hiperglicemia inequívoca podem ser portadores de DM1, mas a comprovação exige que sejam demonstrados autoanticorpos como o anti-GAD, visto que nem mesmo a cetoacidose diabética é patognomônica deste tipo de diabetes.

Mas o grande grupo a ser insulinizado consiste de pacientes que estão recebendo doses máximas de combinações dos antidiabéticos orais (ADOS) disponíveis, e não estão atingindo os alvos definidos de glicemia e hemoglobina A1c (HbA1c), medidos a cada 3 meses. Definir estes alvos, entretanto, não é assim tão fácil. Considera-se atualmente que vários fatores devem ser levados em conta na determinação do nível mais ou menos intensivo de HbA1c, entre 6,0 e 8,0% e compatível com as glicemias do paciente, como alvo individual e indicativo da necessidade de insulina.

E não apenas estabelecer o nível de HbA1c ou o momento mais adequado ou oportuno para início da insulinoterapia, mas especialmente implementá-la nestes pacientes,  continua sendo um desafio, na maior parte das vezes. A existência de educadores experientes em diabetes e capazes de auxiliar na orientação dos pacientes pode encorajar os médicos. Contudo, estigmas em relação ao uso de insulina, tanto por parte dos pacientes como dos profissionais, ainda permanecem e estão listados na Tabela 2. Vale aqui lembrar que análogos do GLP-1 são medicações injetáveis também e em geral são bem aceitos pelo paciente, ou seja, vale abordar diretamente com o paciente o preconceito em relação à insulina.

 

 

Reconhecida a necessidade de iniciar o tratamento com insulina, e superadas as barreiras de ambas as partes, a próxima questão a ser discutida é realmente:

 

2
COMO INSULINIZAR PACIENTES COM DM2?

Descrições a respeito da ação de cada tipo de insulina e informações complementares estão disponíveis no texto "Conduta Terapêutica no DM2: Algoritmo SBD 2014". Análogos de insulina deveriam ser usados quando possível, tendo em vista sua menor variabilidade e maior flexibilidade.

Por motivos já comentados, para pacientes ambulatoriais não costuma ser tão fácil iniciar um esquema de insulinização plena, com insulina basal, insulina de correção e prandial. Felizmente, esse início tão intensivo não costuma ser necessário. Não existe tampouco uma única maneira correta para se iniciar o tratamento com insulina, e nem toda opção é apropriada para todos os pacientes. Algumas características do perfil glicêmico dos pacientes, porém, indicam as opções com maior probabilidade de acerto. O nível da HbA1c e da glicemia de jejum e pós-prandial podem indicar o esquema de insulina com o qual se deve iniciar o uso, quer seja uma insulina basal apenas ou já um esquema basal-bolus. Algoritmos e esquemas de titulação poderão facilitar pelo menos em parte o processo de início e ajuste da insulina. É preciso ainda considerar o grau de resistência à insulina, entendendo que pacientes com mais resistência deverão precisar de doses mais altas de insulina desde o início.

Como regra geral pode-se então seguir as seguintes orientações:

  • Se a GJ está elevada, comece com uma insulina intermediária ou análogo de ação prolongada (NPH, glargina ou detemir) ao deitar;
  • Se a glicemia pós-prandial (GPP) está elevada, a insulina rápida ou o análogo rápido podem ser usados antes da(s) respectiva(s) refeição(ões), ou antes da refeição com maior elevação da glicemia ou antes do café da manhã;
  • Se a GJ e a GPP estão elevadas, qualquer um dos esquemas propostos a seguir pode ser apropriado:

                      - Agentes orais com insulina basal

                      - Pré-misturas de análogos de insulina    

                      - Esquema basal-bolus como em múltiplas injeções ou bomba de insulina

A seguir foram selecionados esquemas e algoritmos para utilização dos vários tipos de insulina atualmente disponíveis, iniciando com uma conduta proposta para pacientes internados (Tabela 3).

 

mod-4-cap-4-tabela-3-z 

 
Ajuste de dose a cada 2 dias – insulina basal – 10 a 20 % e insulina de correção ou prandial – 1 a 2 U.

Já algumas regras simples se consagraram na insulinização do paciente com DM2 e NPH (Tabela 4). 

 

 

Vários estudos fundamentam a chamada insulinização progressiva e a otimização da insulinoterapia. Um enfoque sistemático para o controle do DM2 é baseado no uso de uma insulina de ação intermediária ou de ação prolongada como a glargina, conhecido como terapia basal e de uma insulina de ação prandial como a glulisina (Tabela 5).

 

 

A dose inicial da basal poderia ser baseada no IMC, como sugerido na Tabela 6:

 

mod-4-cap-4-tabela-6

 

Com respeito à titulação da Insulina basal glargina, dois estudos merecem ser citados (Tabela 7).

 

mod-4-cap-4-tabela-7

 

Ambos os algoritmos deram bom resultado e seguem sendo recomendados.

Outra proposta bem estudada diz respeito à insulinização do paciente com DM2 com insulina detemir, e a posterior titulação da dose (Tabelas 8 e 9):

 

 

Para calcular a dose da insulina ultra-rápida asparte a ser adicionada às refeições para pacientes com DM2 em uso de ADOs e insulina basal, pode ser usada a regra de acrescentar 10 a 20% da dose total diária de insulina antes de cada uma das principais refeições ou 1 U de insulina para cada 10 a 20 g de carboidrato.  E o para o ajuste o insulina asparte, um dos esquemas estudados se encontra na Tabela 10.

 

mod-4-cap-4-tabela-10-z

 

Reconhece-se, entretanto, que a aceitação do esquema basal-bolus com múltipas injeções de insulina é difícil, principalmente quando o paciente inicia esta nova terapia. Esquemas baseados em contagem de carboidratos são difíceis de implementar, e a aderência do paciente ao esquema é frequentemente reduzida.

Insulinas pré-mistura são uma opção para reduzir o número de aplicações de insulina, embora a proporção das insulinas não possa ser ajustada separadamente. Na Tabela 11 estão orientações para o início da insulinoterapia no DM2 que incluem as insulinas pré-mistura, as quais podem ajudar o paciente a aderir ao tratamento desde o início, podendo posteriormente ser substituídas por insulina basal e prandial, dependendo do caso.

 

mod-4-cap-4-tabela-11

 

Ainda uma opção seria o esquema que utiliza exclusivamente insulina pré-mistura, uma, duas e por fim 3 vezes ao dia, antes das principais refeições e sem opções adicionais.

Novas insulinas a serem lançadas como a Degludeca e a Glargina U300 poderão trazer benefícios adicionais aos pacientes, e também requerer novos esquemas de administração. Mas ainda que esquemas e algoritmos possam auxiliar na tarefa de iniciar e otimizar o controle glicêmico de pacientes com DM2, eles jamais substituirão um criterioso julgamento clínico.


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2014. Diabetes Care 37(Suppl 1):S14-S80, 2014.
  2. Zhou K et al. Diabetes Care published online January 9, 2014.
  3. Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Diabetes Care 28:260-265, 2006
  4. Inzucchi SE et al. Diabetologia.55(6):1577-96, 2012
  5. Korytkowski M. Int J ObesRelatMetabDisord 26:518-524, 2002
  6. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 23:257–64, 2007
  7. Riddle M et al. Diabetes Care 26:3080-3086, 2003
  8. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care 30(6):1364-9, 2007.
  9. Gerstein HC et al. Diabet Med. 23(7):736-42, 2006
  10. Blonde L. et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11:623–631, 2009
  11. Herbst KL e Hirsch IB. Clinical Diabetes, 20(1):11-17, 2002
  12. Chan JL, Abrahamson MJ. MayoClin Proc. 78:459-467, 2003
  13. Owens DR, Zinman B, Bolli GB. Lancet. 358:739-746, 2001
  14. Inzucchi SE, N Engl J Med 355:1903-11, 2006
  15. Jain R, Allen E, Wahl T, et al. Diabetes 54:A69, 2005

 

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Dr. Ruy Lyra

> Coordenador de Pesquisas Clínicas do Instituto de Endocrinologia do Recife
> Presidente da Federação Latino Americana de Endocrinologia

 

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UMA BREVE HISTÓRIA DA INSULINA

As primeiras preparações de insulina produzidas eram dolorosas  e de qualidade limitada. O "muco marrom espesso" que Banting injetou Leonard Thompson em 1922 não teve nenhum benefício perceptível clínicamente e as habilidades de Collip foram necessários para produzir o extrato que salvou a vida de Thompson. A cristalização da insulina desenvolvida por Abel em 1926 resultou numa maior pureza. A insulina de ação lenta era claramente necessária e Hagedorn a desenvolveu, através do acréscimo de uma proteína alcalina para tornar a insulina menos solúvel em um pH neutro.

Ainda, a protamina provou ser um excelente agente de retardamento, sendo então desenvolvida uma solução estável e neutra pela mistura de insulina solúvel com protamina em isofano. Essa insulina passou a ser conhecida como NPH (neutral protamine Hagedorn), também chamada de insulina isofana. Em seguida, químicos estabeleceram a adição de zinco a uma solução neutra de insulina, criando cristais de vários tamanhos que se dissolviam lentamente após a injeção. Estas passaram a ser chamadas de  insulinas de zinco ou lentas, possibilitando a utilização de uma aplicação ao dia. O uso de grandes cristais isolados produziu a insulina ultralenta, a primeira insulina de longa ação. Anos depois foram desenvolvidas as insulinas geneticamente modificadas e posteriomente, com o avanço da ciência, foi possível a criação dos chamados análogos de insulina.

 

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FISIOLOGIA DA INSULINA

A insulin endógena , um hormonio anabólico composto por  51 – aminoácidos e dividido em duas cadeias peptídicas (A e B ) , é um regulador chave da homeostase glicemica, proteica e adiposa. A insulina é sintetizada na forma de pró-insulina, em seguida, processada e secretada pelas células β pancreáticas (ilhotas de Langerhans) dentro da circulação portal, através da veia hepática; a partir daí  o fígado extrai uma fração substancial antes de entrar na circulação sistémica. Para manter a euglicemia, a liberação de insulina ocorre tanto a uma taxa basal quanto secundária a estímulos fisiológicos relacionados com a ingestão de nutrientes e mediadas em grande parte pelos hormônios gastrointestinais (incretinas GLP1 e GIP). A secreção de insulina basal ocorre durante o jejum para inibir a glicogenólise, a cetogênese e gliconeogênese, e é responsável por aproximadamente 40% do total da produção de insulina em um período de 24 horas. A secreção de insulina estimulada ocorre quando os níveis de glicose plasmática sobem acima de 80-100 mg/dL, principalmente após as refeições (pós-prandial) para restaurar euglicemia via promoção da captação periférica de glicose e de armazenamento de energia. Além disso , a secreção de insulina em resposta a uma refeição ocorre em duas fases: um aumento transitório inicial (primeira fase), seguindo-se um aumento constante prolongado (segunda fase).

 

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INSULINAS HUMANAS E ANÁLOGOS DE INSULINA

A abordagem da terapêutica com uso da insulina é muito variável e a estratégia deve ser adaptada a cada paciente, dependendo do controle glicêmico, estilo de vida do paciente, preferência do paciente e possibilidade de aderência. Para isso, existem insulinas que, por suas diferentes características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, devem ou não ser prescritas para um determinado paciente. Anteriormente, a insulina derivava de fontes porcinas e bovinas, até que se desenvolveu a insulina recombinante humana e em seguida os análogos de insulina.

A secreção fisiológica de insulina consiste em 2 componentes: a liberação de insulina basal constante, para manter os níveis de glicose basal no período interprandial e a insulina secretada em resposta aos alimentos, com finalidade de controlar a glicemia pós-prandial. A insulinoterapia tenta reproduzir a secreção fisiológica das células β pancreáticas tanto quanto possível, mas os produtos disponíveis de insulina humana administrada por via subcutânea não correspondem muito bem este perfil. As insulinas solúveis humanas agregam em hexâmeros no local da injecção e são absorvidos muito lentamente para lidar com picos de glicose pós-prandial, enquanto as insulinas humanas de ação intermediária apresentam picos pouco previsíveis. Uma insulina de ação rapida ideal teria um rápido início de ação e pico de concentração com uma curta duração. Uma insulina de ação longa ideal, por outro lado, deveria simular a insulina basal e contínua, sem picos e ação prolongada. Análogos de insulina são insulinas sintéticas com pequenas mudanças na sequência de aminoácidos feitas para atingir melhores características farmacocinéticas. Ambos os análogos com essas características, de ação rápida e longa, vem sendo utilizados. Análogos da insulina pré-misturada composta por uma mistura de um análogo de insulina de ação rápida e de ação mais lenta, também são disponibilizados. Essas visam fornecer os efeitos da insulina basal e prandial em uma única injeção. Embora disponíveis em frascos, os análogos da insulina também estão disponíveis em dispositivo caneta para proporcionar uso mais simples e discreto para os pacientes, bem como diminuir erros de dosagem.

A mudança da insulina NPH humana para análogos de insulina traz algumas peculiaridades no controle e nos eventos adversos. Por exemplo, com os análogos, estudos têm evidenciado uma redução significativa nos eventos hipoglicemicos. Essas e outras características serão discutidas a seguir.

 

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INSULINAS HUMANAS

mod-4-cap-3-imagem-1-bO tratamento dos portadores de diabetes tipo 1 e tipo 2 contam com estratégias terapêuticas e o uso da insulina humana é uma de suas possíveis formas. A insulinoterapia pode ser estabelecida com insulinas de durações longa, intermediária e curta. As insulinas de ação intermediária e prolongada visam simular a demanda basal e controle da glicemia interprandial, enquanto aquelas de ação rápida ou ultrarrápida visam o controle da glicemia pós-prandial.

A insulina ultralenta é produzida pela combinação de zinco com insulina regular (humana). O início de ação é de cerca de 6 a 10 horas, com pico de 8 a 15 horas e duração de 18 a 24 horas. Sua absorção, início e duração de ação são altamente variáveis e, portanto, não é uma escolha ideal de insulina.

A insulina NPH (neutral protamine Hagedorn) é uma insulina de ação intermédiária, resultante da adição de protamina à insulina regular. Seu início de ação é estimado em 2 a 4 horas, com um pico de 4 a 10 horas, e pode durar 10 a 18 horas. Ele tem até 80% de variabilidade, com absorção pouco previsível. A insulina lenta, feita através da adição de zinco à insulina regular, tem um perfil semelhante.

A insulina regular cristalina (humana) é de ação rápida, tendo um início de ação com 30 a 60 minutos, um pico com 2 a 3 horas e duração de 5 a 8 horas após a injeção. Assim, a insulina regular deve ser administrada cerca de 30 minutos antes refeições.

Existe ainda várias preparações pré-misturadas com insulina humana, contendo um percentual fixo de 2 diferentes tipos de insulina: 70% NPH/30 regular, NPH/50% 50% regular, dentre outras. Todas as insulinas no Brasil têm a concetração U-100, definida como 100 unidades de insulina por 1 mL. As características de todas as insulinas disponíveis podem ser vistas na Tabela 1.

mod-4-cap-3-tabela-1-correta

 

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ANÁLOGOS DE INSULINA DE AÇÃO PROLONGADA

O perfil de ação longa é relativamente plana e tem sido conseguido com pequenas modificações da sequência de aminoácidos da molécula de insulina. A insulina glargina foi desenvolvida através da substituição da asparagina na posição A21 por glicina e 2 argininas foram adicionadas ao terminal C da cadeia B. Esta alteração resultou em baixa solubilidade em água em pH neutro. Esse análogo de insulina é disponibilizado em uma solução ácida, que é neutralizado no local da injeção, levando à formação de microprecipitados, a partir do qual é liberado lentamente na circulação.

A insulina detemir, outro análogo de ação prolongada, difere da insulina humana pela omissão da treonina da posição B30, e uma cadeia de ácidos graxos C14 (ácido mirístico),  anexada à lisina na posição B29. A detemir é formulada como uma solução neutra que permanece solúvel mediante a injecção no tecido subcutâneo. A auto-associação aumentada e a reduzida absorção sistêmica das moléculas da detemir no local da injeção prolongam o seu efeito. A ligação reversível de detemir à moléculas de albumina no local da injeção também contribui para a sua ação prolongada, enquanto a ligação à albumina na circulação pode amenizar as mudanças na taxa de absorção e potencialmente limitar a varaibilidade farmacodinâmica.

A insulina NPH tem um pico distinto e variável, o que aumenta o risco de hipoglicemia, especialmente à noite. Além disso, os pacientes devem injetar insulina NPH duas vezes ao dia para assegurar os níveis de insulina suficientes ao longo de um período de 24 horas. Diferentemente, análogos de insulina de ação prolongada, oferecem níveis de insulina, que são mais suaves e dão cobertura para até 24 horas com uma única injeção.

Um análogo de insulina a ser lançado brevemente no Brasil e que muito promete é a insulina Degludeca, uma preparação de insulina basal de ação ultralonga. Este análogo foi gerado através de modificação da cadeia B da insulina nativa em dois locais: a eliminação de treonina na posição B30 e adição de um diácido graxo de 16 carbonos ao resíduo de lisina na posição B29 por meio de um espaçador de ácido glutâmico. Como consequência, a insulina é capaz de se  autoagregar e formar grandes complexos multihexâmeros no tecido subcutâneo do local da injeção, que posteriormente se dissocia lentamente em monômeros que entram na circulação. Degludeca, portanto, é uma insulina basal que forma multi-hexâmeros solúveis após injeção subcutânea, resultando  num depósito a partir do qual a insulina degludeca é absorvida contínua e lentamente pela circulação, originando um efeito uniforme e estável de diminuição da glucose. Durante um período de 24 horas com o tratamento uma vez ao dia, o efeito de diminuição da glucose distribuiu-se uniformemente.

Os análogos de insulina de ação prolongada podem ser utilizados em portadores de diabetes tipo 2 em combinação com antidiabéticos orais ou em tratamento com insulina no esquema basal-bolus. Glargina é indicada para administração única diária e detemir pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia.

 

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ANÁLOGOS DE INSULINA DE AÇÃO ULTRARRÁPIDA

As principais vantagens dos análogos de ação ultrarrápida são o rápido início de ação, pico precoce e curta duração de ação, que simulam o aumento pós-prandial de secreção de insulina pelas células β pancreáticas em normoglicemicos, de forma mais próxima com a fisiologia insulínica, quando comparada com a insulina regular humana.

Três análogos de insulina de ação rápida estão disponíveis atualmente: a insulina asparte, a insulina lispro e a insulina glulisina. Para cada análogo de insulina de ação ultrarrápida, pelo menos um aminoácido foi substituído. Essas alterações reduzem a tendência normal das moléculas de insulina para se auto montarem em hexâmeros uma vez injetadas, facilitando assim a rápida absorção para a circulação sistêmica, resultando em um rápido início de efeito hipoglicemiante e relativamente curta duração de ação.

As insulinas de ação ultrarrápida são absorvidas mais rapidamente do que a insulina regular humana, atingindo concentrações séricas de forma mais precoce e com maior pico, que permite um melhor controle das excursões glicêmicas pós prandiais (GPP).

A insulina regular humana deve ser aplicada pelo menos 30 minutos antes das refeições, que muitas vezes é inconveniente para os pacientes e frequentemente não é feito. Por outro lado, os análogos de insulina de ação ultarápida podem ser administrados imediatamente antes ou durante as refeições. Este é um benefício prático para os pacientes e pode ser particularmente vantajoso para as crianças, cujos padrões alimentares podem ser imprevisíveis.

 

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ANÁLOGOS DE INSULINA EM PRÉ-MISTURA

Análogos da insulina em pré-mistura fornecem tanto insulina de ação ultrarápida como de ação intermediária em uma única injeção, limitando assim o número de injeções diárias necessárias, com isso fornecendo cobertura da glicemia basal e pós-prandial. Estas preparações são usados principalmente por pacientes com diabetes tipo 2, embora também possam ser utilizadas em certos pacientes com diabetes tipo 1. Ainda, as formulações de análogos em pré-mistura têm uma proporção fixa dos dois tipos de insulina, o que torna impossível para ajustar apenas um dos componentes.

Insulina asparte bifásica 70/30 é composta de 70% de suspensão de asparte protaminada e 30% de asparte solúvel de ação rápida. O componente solúvel (asparte) é absorvido mais rapidamente, e controla melhor a GPP que a insulina regular humana. Os restantes 70%, na forma cristalina como asparte protaminado, tem um perfil de absorção prolongado e fornece cobertura basal.

Lispro 75/25 é composta por 75% de suspensão de insulina lispro protaminanada de ação intermediária e 25% lispro de ação rápida.

Na lispro 50/50 lispro, os 2 componentes estão presentes, com 50% de suspensão de lispro protaminada e 50% de lispro. A Lispro 50/50 pode ser usada para pacientes que utilizam refeições com grandes quantidades de carboidratos, de modo que a maior proporção do análogo de ação rápida proporciona melhor cobertura pós-prandial.

As principais vantagens dos análogos da insulina em pré-mistura em relação à insulina humana pré-misturada são um início de ação mais rápido, um pico de concentração maior e mais precoce, com conseqüente melhor controle da GPP e mais conveniente utilização na hora das refeições.  Os análogos de insulina em pré-mistura podem ser utilizados 1, 2 ou 3 vezes por dia, de acordo com as necessidades individuais do paciente. Em contraste, as insulinas pré-misturadas humanas não devem ser administradas mais de duas vezes por dia, em decorrência de seus picos de ação sobrepostos. Nos estágios iniciais da terapêutica com insulina no diabetes tipo 2, uma injeção de um análogo da insulina pré-misturada, dada geralmente antes do jantar, alcança as metas de controle glicêmico em mais de 40% dos pacientes, tornando-se um método simples de iniciar a insulinoterapia. Os análogos da insulina pré-misturada devem ser injetados perto horários das refeições e não devem ser injetados na hora de dormir, uma vez que o componente de ação rápida pode causar hipoglicemia noturna.

 


Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocr Pract 2007;13(Suppl 1):10.
  2. Borgoño CA, Zinman B. Endocrinol Metab Clin North Am 2012;41(1):1-24.
  3. Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin asparte 70/30 (the 1-2-3 Study). Diabetes Obes Metab 2006;8:58-66.
  4. Hahr AJ and Molitch M. Optimizing insulin therapy in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus: optimal dosing and timing in the outpatient setting. Dis Mon 2010;56(3):148-162.
  5. Havelund S, Plum A, Ribel U, et al. The mechanism of protraction of insulin detemir, a long-acting, acylated analog of human insulin. Pharm Res 2004;21:1498-1504.
  6. Holleman F, Gale EA.Nice insulins, pity about the evidence. Diabetologia 2007;50:1783–1790.
  7. Rolla A. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Advantages of Insulin Analogues and Premixed Insulin Analogues Over Human Insulins: Impact on Efficacy and Safety. The American Journal of Medicine 2008;121:S9–S19.
  8. Wang F, Carabino JM, Vergara CM. Insulin glargine: a systematic review of a long-acting insulin analogue. Clin Ther 2003;25:1541-1577.

 

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Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

> Presidente da Comissão de Pesquisa Clínica da SBEM
> Membro titular da Comissão Intersetorial de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde
> Diretor do Centro de Pesquisas Clínicas CPClin

 

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RACIONAL

O GLP-1 é produzido pelas células neuroendócrinas L da mucosa intestinal e sua secreção no período pós-prandial é estimulada por nutrientes. O GLP-1 é um dos principais responsáveis pelo efeito incretina, denominação que se aplica ao fato de que a glicose quando administrada por via oral, ter um poder 60% maior de estimular a secreção de insulina do que quando aplicada por via endovenosa. O efeito incretina ocorre porque o GLP-1 estimula a secreção de insulina, além disso, o GLP-1 inibe a secreção do glucagon. Estas ações são glicose-dependentes e apenas observadas em condições de hiperglicemia.

Os efeitos fisiológicos do GLP-1 contribuem de modo importante para o controle da glicemia tanto no período pós-prandial quanto em jejum e estão diminuídos nos portadores de diabetes do tipo 2 (DM2). O aumento da concentração sérica do GLP-1 para níveis farmacológicos é capaz de corrigir a hiperglicemia de pacientes com DM2 o que motivou a formulação de estratégias para a o seu uso terapêutico.

O que inviabiliza o uso terapêutico do GLP-1 nativo é a sua vida média plasmática extremamente curta (menor que 3 min) devida a sua rápida degradação pela enzima dipeptidilpeptidase 4 (DPP-IV). Para contornar essa limitação foram seguidas três estratégias: o desenvolvimento de agonistas do receptor do GLP-1, a síntese de análogos do GLP-1 resistentes à inativação enzimática (em conjunto conhecidos como incretinomiméticos) e a criação de agentes inibidores da DPP-IV (figura 1).

 

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Figura 1 – Mecanismo de ação dos inibidores da DPP-IV

 

Todos estes agentes têm demonstrado sua eficácia na terapêutica sem causar hipoglicemia. Os incretinomiméticos apresentam o inconveniente de serem drogas injetáveis enquanto que os inibidores da DPP-IV são ativos por via oral, e podem ter a ação adicional de potencializar o efeito de outros peptídeos que também são degradados por esta enzima.

Com o uso dos inibidores da DPP-IV, os níveis de GLP-1 ativo aumentam de 2 a 3 vezes. Este aumento representa uma atividade biológica menor do que a obtida com o uso dos análogos ou dos agonistas do GLP-1(7 a 20 vezes), por este motivo, com o uso dos inibidores da DPP-IV, não há retardo significativo do esvaziamento gástrico e nem redução do peso. Em conjunto, essas estratégias terapêuticas são consideradas como "baseadas em incretinas" e se constituem num desenvolvimento promissor no tratamento do diabetes.

As principais características dos incretinomiméticos e dos inibidores da DPP-IV estão resumidas no quadro abaixo (tabela 1).

 

 

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INDICAÇÕES E USO CLÍNICO DOS INCRETINOMIMÉTICOS

Os incretinomiméticos aprovados para uso clínico no Brasil são: o agonista do receptor de GLP-1 exenatida (Byetta®, Eli Lilly Pharmaceuticals), o análogo do GLP-1 liraglutida (Victoza®, Novo Nordisk) e o agonista do receptor de GLP-1 lixisenatida (Lyxumia®, Sanofi).

Exenatida (Byetta®, Eli Lilly)

A exendina-4 é um composto natural encontrado na glândula salivar do lagarto Heloderma suspectum (Monstro de Gila), resistente à ação da DPP-IV de mamíferos. A exenatida é um composto sintético análogo da exendina-4, também resistente à ação da DPP-IV e tem uma meia-vida mais longa (3,5 horas) que o GLP-1 natural.

A exenatida tem ações glico-regulatórias semelhantes ao GLP-1, incluindo o retardo do esvaziamento gástrico e a indução de saciedade alimentar. Além disso, a exenatida restaura a primeira fase de secreção de insulina, habitualmente reduzida ou ausente no diabetes tipo 2.

A exenatida foi testada em estudos de fase III, duplo-cego, controlados com placebo em monoterapia, em associação com metformina, sulfoniluréias, TZDs e com insulina.

Nos estudos foram utilizadas as doses de 5 (apenas nas primeiras quatro semanas) ou 10 µg duas vezes ao dia em injeções subcutâneas. A exenatida reduz a hemoglobina glicada (A1C) em torno de 1% e, também, diminui a glicemia de jejum e as excursões glicêmicas pós-prandiais.

Como efeito benéfico adicional observa-se uma perda de peso de 1,6 a 2,8 Kg com a dose de 10 µg. Nos estudos abertos com exenatida por 52 semanas houve uma redução de 1,1 ± 0,1% na A1C com 48% dos pacientes atingindo valores menores que 7%, enquanto que os estudos abertos de extensão de 3 anos de duração revelam a durabilidade do controle glicemico e uma redução progressiva do peso em média de 5,3 Kg.

Estudos com modelos animais in vivo e em culturas de células revelam a capacidade da exenatida de estimular a proliferação e de melhorar a função das células beta pancreáticas. Esta melhora também é observada nos estudos clínicos, porém quando após 12 meses, se faz o "wash-out" da exenatida a melhora funcional das células beta não é mantida.

A redução da A1C obtida com a exenatida é equivalente a obtida com a introdução da insulinoterapia em pacientes virgens de tratamento com a insulina com a vantagem da redução do peso. Hipoglicemias são observadas apenas quando em associação com sulfoniluréias ou insulina. O efeito colateral mais freqüente é a presença de náusea e vômitos que são responsáveis pela saída de 2,2-6,4% dos pacientes dos estudos clínicos.

Estudos farmacológicos indicam que a exenatida não deve ser utilizada após as refeições, bem como não deve ser usada em indivíduos com comprometimento intenso da função renal (depuração de creatinina <30 mL/min. ou doença renal terminal). Por outro lado, não são necessários ajustes de dose quando associada a estatinas, digoxina, inibidores de enzima conversora (IECAs) ou anticoagulantes como a warfarina.

Liraglutida (Victoza®)

A liraglutida é o primeiro análogo do GLP-1 humano a ser utilizado clinicamente. É constituído por duas modificações na seqüência de aminoácidos da molécula nativa e um acoplamento de um ácido graxo à cadeia peptídica. O mecanismo de ação e os seus efeitos são semelhantes ao GLP-1 nativo, com potencia e vida média amplificados, permitindo o seu uso clínico com apenas uma injeção subcutânea ao dia.

O seu programa de desenvolvimento contemplou o uso em pacientes com DM2 em todas as fases da evolução natural da doença. Em monoterapia a liraglutida nas doses de 1,2 ou 1,8 mg diminuiu a A1C em 0,9-1,1% por um período de até 2 anos. No uso combinado com outros agentes orais houve a diminuição da A1C de cerca 1,0-1,5%. A presença de insuficiência renal leve ou moderada não afeta o perfil farmacodinâmico do fármaco.

A perda de peso e a diminuição da pressão arterial são da mesma magnitude que ocorre com a exenatida.

A incidência de anticorpos antiliraglutida ocorre em 8,6% dos pacientes contra 40% dos casos com a exenatida. Os efeitos colaterais gastrointestinais ocorrem da mesma forma com os dois incretinomiméticos.

Há vários outros análogos / agonistas do GLP-1 em desenvolvimento com efeito de longa duração, para uso em aplicações semanais como o exenatide de liberação prolongada, a dulaglutida e a semaglutida.

Lixisenatida (Lyxumia®, Sanofi)

A lixisenatida é um agonista sintético do receptor do GLP-1 com alta afinidade e seletividade, com estrutura modificada a partir da exendina-4. A afinidade e a seletividade da lixisenatida pelo receptor GLP-1 humano apresenta uma ligação aproximadamente quatro vezes mais alta do que o GLP-1 nativo. A lixisenatida estimula a secreção de insulina quando os níveis de glicemia estiverem altos, mas não numa condição de normoglicemia, o que implica na vantagem de um risco diminuído de hipoglicemia. Esse aumento da secreção e insulina leva à supressão da secreção de glucagon. Em pacientes com DM2, a lixisenatida administrada uma vez ao dia melhora o controle glicêmico através de efeitos imediatos e sustentados de redução dos níveis de jejum e pós-prandial de glicose. O esvaziamento gástrico também fica mais lento com a lixisenatida, o que contribui para a redução da glicemia pós-prandial. Pode ser administrada em conjunto com metformina, sulfonilureias, pioglitazona ou insulina.

  

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CONSIDERAÇÕES PRÁTICAS PARA O USO DOS INCRETINOMIMÉTICOS

1 - Usuários de insulina. Os incretinomiméticos não são substitutos para a insulina. A descontinuação abrupta da insulina pode causar um aumento da glicemia. Ao considerar o uso combinado com a insulina diminuir a dose de insulina gradualmente.

2 - No uso combinado com sulfoniluréias se a A1C<9% diminuir a dose desta última em 50%.

3 - A náusea é um efeito colateral frequentemente observado e deve ser informado aos novos usuários da medicação. A causa deste efeito parece estar relacionada à ação de retardo sobre a velocidade do esvaziamento gástrico e tende a ser menos intensa e freqüente com o passar do tempo.

4 - Os incretinomiméticos podem alterar a dinâmica de absorção gastrintestinal de outras medicações, em função do retardo do esvaziamento gástrico. Uma medida prática é a recomendação do uso de medicações orais pelo menos 1 hora antes da injeção.

 

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INDICAÇÕES E USO CLÍNICO DOS INIBIDORES DA DPP-IV

Estão aprovadas para uso clínico no Brasil as gliptinas relacionadas abaixo, e que por sua semelhança serão analisadas em conjunto (tabela 2).

 

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INDICAÇÕES E DOSES

Os inibidores da DPP-IV são indicados para o tratamento do diabetes do tipo 2 em monoterapia ou em terapia combinada com outros agentes orais / insulina. A utilização dos medicamentos dessa classe em combinação com a metformina como tratamento inicial do DM2 tem sido recomendada em alguns algoritmos. Os estudos clínicos mostram que a incidência de hipoglicemia quando se utiliza estes agentes em monoterapia é comparável ao grupo placebo. A associação dos inibidores da DPP-IV com medicações secretagogas ou com a própria insulina, traz um risco potencial de hipoglicemias decorrente destas últimas.

A dose preconizada para a sitagliptina (Januvia®) é de 100 mg por dia em uma única tomada, da vildagliptina (Galvus®) é de 50 mg, duas vezes ao dia, da saxagliptina (Onglyza®) 5 mg uma vez ao dia e da alogliptina (Nesina®) 25 mg uma vez ao dia. Essas doses devem ser reduzidas para a metade na presença de insuficiência renal com depuração de creatinina menor que 50 mL/min e para um quarto da dose habitual se a depuração for menor que 30 mL/min. No caso da linagliptina (Trayenta®) a dose é de 5 mg uma vez ao dia sem necessidade de correção por insuficiência renal. Não há experiência clínica na administração destas drogas, assim como no caso dos incretinomiméticos, em crianças, gestantes ou lactantes. O uso em populações geriátricas foi estudado e nenhuma modificação da dose é necessária se a função renal permanecer normal.

Quando utilizados em monoterapia, os inibidores da DPP-IV podem levar a uma redução da A1C entre 0,6% e 1,8% dependendo da população considerada. De um modo geral, como ocorre com os outros agentes orais, a redução é maior nos pacientes que tem A1C inicial acima de 9%. Em combinação com a metformina, os inibidores da DPP-IV levam a uma redução da hemoglobina glicada entre 0,5% e 0,8%.

Tanto a glicemia de jejum quanto a glicemia pós-prandial contribuem para a redução da hemoglobina glicada. Na maioria dos estudos, a glicemia pós-prandial cai cerca de 50 mg/%, enquanto que a glicemia de jejum apresenta queda de aproximadamente 20 mg/%.

Os eventos adversos mais comuns verificados nos ensaios clínicos foram faringite, náusea e cefaléia. Não houve diferença na ocorrência de eventos adversos sérios entre os pacientes que receberam placebo ou inibidores da DPP-IV.

Do ponto de vista da eficácia, o seu poder de reduzir a hemoglobina glicada é comparável ao de outros agentes orais; portanto, é no seu mecanismo de ação que está o maior atrativo para seu uso.

Considerando que a redução da população de células beta é um dos mecanismos responsáveis tanto pelo estabelecimento quanto pela progressão do diabetes, se for demonstrado que a terapia baseada em incretinas é capaz de deter a progressão da doença no ser humano através da preservação das células beta dos pacientes no longo prazo, então essa classe de medicamentos poderá ser utilizada desde o estágio de pré-diabetes até as fases mais avançadas. As evidências de que isso de fato ocorre no ser humano são ainda escassas.

Outro aspecto interessante do mecanismo de ação dos incretinomiméticos e dos inibidores da DPP-IV é o fato do aumento da secreção de insulina ser dependente da hiperglicemia, Isto é, na ausência de aumento da glicose sanguínea, não haverá aumento da secreção de insulina, de tal maneira que não se espera que este tipo de medicação induza hipoglicemia.

Recentemente foram publicados os estudos de segurança cardiovascular com a saxagliptina e com a alogliptina que demonstraram um efeito sobre o risco cardiovascular neutro. Um achado inesperado foi o aumento de internações por insuficiência cardíaca, fato que por ora permanece inexplicado.

 

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OS INIBIDORES DA SGLT-2

Racional e Mecanismo de ação

A glicose presente no sangue é filtrada pelos rins, mas totalmente reabsorvida nos túbulos renais, de modo que, pessoas normais não apresentam glicosúria Esta reabsorção tubular de glicose se deve a presença de moléculas que transportam tanto glicose quanto sódio, denominadas SGLT-1 e SGLT-2. A capacidade de transporte destas moléculas é superada quando os níveis de glicose no sangue ultrapassam 180 mg/DL razão pela qual ocorre glicosúria. O diabetes é caracterizado pela hiperglicemia crônica com consequente aumento da carga de glicose filtrada pelos rins, mas apesar disso, com o tempo, os pacientes com diabetes não apresentam glicosúria até que níveis de glicemia muito maiores que 180 mg/DL ocorram. Isto se deve a um processo de adaptação que aumenta a expressão dos transportadores que ao aumentar a reabsorção da glicose contribui para aumentar mais ainda a glicemia.

Os inibidores da SGLT-2 (responsável por 90% da reabsorção de glicose nos túbulos renais) provocam um aumento da glicosúria e assim promovem uma diminuição da glicemia de modo totalmente independente da ação da insulina. Há vários inibidores da SGLT-2 em desenvolvimento sendo que a dapagliflozina e a canagliflozina foram recentemente aprovadas e a empagliflozina esta em fase de aprovação (figuras 2 e 3).

 

Figura 2 – Esquema didático da reabsorção renal da glicose no DM2

 

Figura 3 – Como agem os inibidores do SGLT-2

 

Indicações e uso clínico dos inibidores do SGLT-2

A inibição da reabsorção tubular de glicose que estas medicações promovem leva a uma diminuição da glicemia de jejum discreta (em torno de 20 a 30 mg/%) e a uma diminuição mais expressiva da hiperglicemia pós prandial (em torno de 50 a 70 mg/%). A diminuição da A1C é de cerca de 0,9%,  partindo de um basal inicial de 8% para as doses aprovadas de dapagliflozina de 10 mg uma vez ao dia e de 100 mg uma vez ao dia de canagliflozina. O uso da dose de 300 mg/dia de canagliflozina leva a uma redução adicional da A1C de 0,3% (1,2%).

Os inibidores da SGLT-2 (iSGLT-2) podem ser usados no tratamento do DM2 em monoterapia ou em terapia combinada com outros agentes orais ou com insulina. Estudos em DM1 ainda estão em andamento.

Perfil de segurança dos inibidores da SGLT-2

A principal preocupação ao utilizar uma estratégia terapêutica que aumenta e mantém a glicosúria é com um eventual prejuízo da função renal e esta foi acompanhada rigorosamente durante todos os estudos clínicos. A medida da taxa de filtração glomerular após 6 meses de administração do medicamento e após 2 anos foi semelhante com o uso dos (iSGLT-2) e com as medicações comparadoras.

Como esperado, há um aumento de infecções do trato urinário nas mulheres e um aumento nas infecções genitais tanto em homens quanto nas mulheres. As características destes episódios foram semelhantes aos quadros que estamos habituados a observar em pacientes diabéticos muito descontrolados que também apresentam glicosúria persistente. As infecções foram mais frequentes no início do tratamento, não tiveram caráter recorrente e responderam normalmente ao tratamento habitual. A literatura reporta uma taxa de descontinuação de até 2% em virtude destes eventos adversos.

É importante salientar que ouso dos  iSGLT-2 não está associado a um aumento do risco de hipoglicemia porque não estimula a secreção de insulina e tampouco amplifica o seu efeito.

Os iSGLT-2 não provocam aumento do peso. Ao contrário, provocam uma perda de peso sustentada de cerca de 3 Kg. A maior parte desta perda decorre da diminuição da gordura corporal em virtude da perda calórica que a presença da glicosúria impõe.

Como esperado, em condições de diminuição importante da filtração renal a medicação perde a eficácia e não deve ser utilizada.

O uso dos iSGLT-2 não foi associado a um aumento de hepatopatias, neoplasias, distúrbios da coagulação sanguínea, distúrbios eletrolíticos ou sincopes. Apesar disso. Acreditamos que deva ser utilizada com cautela em pacientes que tenham patologias concomitantes que predisponham a desidratação ou utilizem diuréticos potentes.

Os  iSGLT-2 já aprovados e comercializados no Brasil são os seguintes:  a dapagliflozina (Forxiga®, da AstraZeneca), a empagliflozina (Jardiance®, da Lilly-Boehringer) e a canagliflozina (Invokana®, da Janssen).

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Referências Bibliográficas: Leitura recomendada

  1. Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapy in type 2 diabetes.Pediatr. Nephrol 25:1207-1217, 2010.
  2. VisbollT- Liraglutide: a new treatment for type2 diabetes. Drugs Today (Barc) 45:101-113, 2009
  3. Ahren B. Emerging dipeptidil peptidase-4 inhibitors for the treatment of diabetes .Expert Opin Emerg Drugs 13:593-607, 2008 .
  4. Holst JJ. Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the action of glucagon-like peptide 1. Diabetes Metab Res Rev 18:430-41, 2002.
  5. Drucker DJ. The role of gut hormones in glucose homeostasis. J Clin Invest 117:24-32, 2007.
  6. Green BD, Flatt PR, Bailey CJ.: Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors: a newly emerging drug class for the treatment of type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 3(3):159-65, Dec 2006.
  7. Riddle MC, Drucker DJ. Emerging therapies mimicking the effects of amylin and glucagons like peptide 1. Diabetes Care 29:435-449, 2006.
  8. Nathan DM. Finding new treatments for diabetes - how many, how fast ... how good. N Engl J Med 356:437-440, 2007.
  9. Heine RJ, VanGaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG, GWAA Study Group. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 143:559-69, 2005.
  10. Drucker DJ. The role of gut hormones in glucose homeostasis. J Clin Invest 117:24-32, 2007.
  11. Bays H. Sodium Glucose Co-transporter Type 2 (SGLT-2) Inhibitors: Targeting the Kidney to Improve Glycemic Control in Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2013 Dec;4(2):195-220.
  12. Davidson JA. The placement of DPP-IV inhibitors in clinical practice recommendations for the treatment of type 2 diabetes. Endocr Pract. 2013 Nov-Dec;19(6):1050-61.

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